Thuis
Contacten

    Hoofdpagina


Bewerkt door Inge Wouters Bachelor 1 2016-2017 Inhoudstafel Metabolisme Waelkens

Dovnload 114.09 Kb.

Bewerkt door Inge Wouters Bachelor 1 2016-2017 Inhoudstafel Metabolisme Waelkens



Datum28.05.2018
Grootte114.09 Kb.

Dovnload 114.09 Kb.

Bewerkt door Inge Wouters Bachelor 1 2016-2017

Inhoudstafel Metabolisme Waelkens

Hoofdstuk II: Hormonen van het gastro-intestinaal stelsel

  1. Maag en darm

  1. Gastrine

  2. Cholecystokinine

  3. Secretine

  4. Gastric Inhibitory Peptide/Glucose-dependent Insulinotropic Peptide

  5. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)

  6. Vasoactive Intestinal Peptide (VIP)

  1. De alvleesklier (pancreas)

  1. Insuline

  1. Chemische samenstelling

  1. Insuline

  2. Pro-insuline

  1. Synthese en secretie van insuline

  2. Insuline in het plasma

  3. Metabolisme van insuline

  4. Diabetes: een absoluut of relatief gebrek aan insuline

  5. Hyperinsulinisme

- bèta cel tumor -> te weinig glucose voor hersenen

  1. Gevolgen van insulinetekort (diabetes)

  1. Koolhydraten metabolisme (hyperglycemie)

- glucose reageert met alfa keten van Hb -> gemodificeerde Hb = HbA1c

  1. Diurese (glucosurie, polyurie en polydipsie)

- glucosurie = nier kan glucose niet allemaal resorberen -> glucose in urine

- polyurie = door osmotische activiteit van glucose, water mee afgescheiden -> pipi

- polydipsie = veel mineralen mee afgescheiden -> meer inname vloeistoffen, drink!

  1. Voedselinname (polyfagie)

- te weinig glucose in perifere weefsels -> lichaam ervaart voedselgebrek -> eten

  1. Vetmetabolisme (ketose, ketoacidose)

- insuline stimuleert omzetting koolhydraten -> vetten

- te weinig insuline -> lipolyse -> veel vrije vetzuren (nog meer inhibitie glucose in perifere weefsels) -> acetyl Co A stijgt -> omgezet in ketonlichamen

- ketonemie = opstapeling ketonlichamen in bloed

- ketonurie = uitplassen van ketonlichamen

  1. Eiwitmetabolisme

- insuline zorgt voor stimulerend effect van AZ, Na, K en Pi, mRNA synthese, ribosomale proteinen

- insuline doet proteolyse dalen

dit allemaal omgekeerd bij tekort insuline!



  1. Effect op de celproliferatie

- meer celproliferatie in aanwezigheid van insuline (minder bij tekort insuline)

  1. Het werkingsmechanisme van insuline

  1. Glucagon

  1. Oorsprong : alfa cellen pancreas

  2. Samenstelling: 29 AZ uit precursor 9000 Da

  3. Secretie:

- Stimulatie secretie: AZ, Catecholaminen, gastrine, CCK, cortisol, Ach, weinig insuline

- Inhibitie secretie: Hyperglycemie, hoge conc. ketonen of vrije VZ, insuline

  1. Metabolisme

- In plasma niet gebonden aan transportproteïne

- Verdwijnt zeer snel uit circulatie (T1/2 = 5 min)

  1. Werking

- Verwekt hyperglycemie door glycogenolyse in lever (door activatie AC via G prot)

- Glucagon gebruiken bij hypoglycemie

- Stimuleert secretie van insuline door de bèta cel

- Mobilisatie van metaboliseerbare substraten bij hoge energienood

-> hoge conc. glucagon -> eerst aanspraak doen op reservelipiden en minder op gluconeogenese, zo gaan we de afbraak van proteinen tegen


  1. Somatostatine (delta cellen pancreas)

- Maagsecretie, enzymsecretie en insuline en glucagon laten dalen

- Geactiveerd wanneer orthosympatisch zenuwstelsel actief is, of nervus vagus inactief


  1. Pancreatic Polypeptide (PP -> PP cellen pancreas)

Hoofdstuk III: De schildklier

  1. Morfologische beschouwingen

- Klier 10-30 g

  1. Scheikundige samenstelling van de schildklierhormonen

- T3 en T4

  1. Synthese en uitscheiding van de schildklierhormonen

  1. Opname van jodium: de “Iodide trap”

- Jodium uit bloed halen naar schildklier via I- pomp

  1. Synthese van de schildklierhormonen

- MIT + DIT = T3 = triodothyronine

- DIT + DIT = T4 = thyroxine

- Schildklierhormonen vastgehecht aan thyroglobuline (zelf inactief)

- Schildklier peroxidase laat I+ reageren met thyroglobuline (op Tyr residu) om MIT te vormen

  1. Uitscheiding van de schildklierhormonen

- Vrijgemaakt uit thyroglobuline door proteolyse

- TSH stimuleert endocytose thv apicale membraan

- Hydrolyse van thyroglobuline wordt geïnhibeerd door I-

  1. Transport van de schildklierhormonen in het bloed

- Binding van T4 en T3 aan plasmaproteinen (heel weinig in vrije vorm)

- belet verlies met de urine

- soort van buffermechanisme

- In plasma omkeerbaar gebonden aan plasmaproteinen (TBG + TBPA) of aan albumine

TBG = thyroxin binding globuline

TBPA = thyroxin binding prealbumine (vooral T3) -> hogere conc. dan TBG

Albumine: lage affiniteit voor T3 en T4, maar hoge conc. in plasma, dus hoge capaciteit

- T3 minder gebonden aan plasmaproteinen

-> meer en vlugger werkzaam dan T4

-> sneller gekataboliseerd en uit het bloed verwijderd

-T4 makkelijk door membranen, maar weinig T4 door bloed-hersenbarrière

-> T4 binnenin de cel omgezet tot T3 (= eigenlijke schildklierhormoon)

  1. Activatie en verdere omzetting van de schildklierhormonen

- Schildklier produceert hoofdzakelijk T4

- T4 omgezet tot T3 door dejodinatie -> T3 = biologisch actief

  1. Klinische syndromen gekenmerkt door hypo-of hyperfunctie van de schildklier

- Hypofunctie: 2 vormen: cretinisme (zuigelingen en kinderen), myxoedeem (volwassenen)

- Cretinisme: afwezigheid klier, aangeboren fouten in metabole reacties

- Myxoedeem: atrofie, thyroiditis (infectie), tekort aan TSH of THR door deficiente

hypothalamus of hypofyse -> behandelbaar met thyroxine (T4)

- Endemische krop -> gezwel hals

-Hyperfunctie:

- Ziekte van Graves-Basedow: exoftalmie -> uitpuilende ogen

- Zonder exoftalmie: overdreven werking hypofyse (tumor) -> te veel TSH, (T4, T3)


  1. Uitwerking van de schildklierhormonen

  1. Basaal metabolisme  en warmteproductie 

  2. Centraal zenuwstelsel

- hyperfunctie schildklier -> = prikkelbaarheid

- hypofunctie schildkleir -> = suf

  1. Cardiovasculair stelsel

- positief chonotroop effect -> sneller pompen

- positief ionotroop effect -> hardere contractie

  1. Proteïnemetabolisme 

  2. Koolhydratenmetabolisme

- opname glucose uit de darm -> glycemie

- perifeer: verbruik

  1. Vetmetabolisme -> lipolyse

  2. Water -> schildklierhormonen zijn niet wateroplosbaar




  1. Controle van de schildklierfunctie

- Hypofyse scheidt TSH af (thyroid stimulation hormone)

- Schildklierhormonen T3 en T4 inhiberen secretie TSH door rechtstreekse inwerking op hypofyse

- Somatostatine inhibeert TSH secretie


  1. Neutralisatie/inactivatie schildklierhormonen

- Verwijderen langs gal, kunnen in de darm gehydrolyseerd worden

- T4 neutraliseren: deaminatie, decarboxylatie en verbreken van etherbrug

- T3 neutraliseren: deaminatie, glucoronzuur en sulfaat toevoegen

Hoofdstuk IV: De bijnierschors

  1. Morfologische beschouwingen

­- Bijnierschors = cortex

3 zones van buiten naar binnen

- zona glomerulosa (15%) -> afscheiding aldosteron (mineralo corticoïden)

- zona fasciculata (50%)

- zona reticularis (7%) -> afscheiding glucocorticoïden

Tussen zona reticularis en medulla = X-zone = foetale bijnierschors -> verschrompelt na geboorte

- Binnenin = medulla


  1. De corticosteroïd hormonen = derivaten van cholesterol

- 21C-steroiden = glucocorticoiden, mineralocorticoiden, progesteron

Glucocorticoiden en mineralocorticoiden verschillen door positie –OH groep (alfa/beta)

- 19-C steroiden = androgenen

- 18-C steroiden = oestrogenen

- Belangrijkste steroiden afgescheiden door bijnierschors =
cortisol, corticosteron, deoxycorticosteron, aldosteron



  1. Synthese en secretie van de steroïdhormonen

- Cholesterol komt voor als cholesterolester in de cellen van de bijnierschors

-> vetzuur eraf knippen

-> vrij cholesterol (C27) wordt geknipt

-> cholesterol binnen in mitochondriën

-> daar knippen: C27 -> C21 (6C eraf knippen)

enzyme: desmolase P450scc = cyt P450 site chain cleaving enzyme = 20,22 lyase

-> pregnenolon en isocapronaldehyde

Omzetting cholesterol -> pregnenolon = snelheidsbepalend

- Vorming steroidhormonen uit pregnenolon !!! schema !!!


  1. Regeling van de synthese en secretie van de gluco- en mineralocorticoïden

- ACTH: regeling secretie glucocorticoïden (cortisol) thv zona fasciculata

vasodilatatie in het orgaan

effect gemedieerd door cAMP

- Renine-angiotensine systeem: regeling secretie aldosterone thv zona reticularis

effect gemedieerd door K+ en vooral Ca2+

- Afhankelijk van de -OH positie van cholesterol is er meer/minder mineraal of glucocorticoid act.

  1. Glucocorticoïden (cortisol) (regeling op afstand)

- Anti-stress hormoon -> ontstekingsreacties , witte bloedcellen , glucose 

- ontstekingsreacties  -> mastcellen , witte bloedcellen , plasmocyten 

- immuniteit  -> lymfocyten 

- glucose  -> glucogenese in lever , spierweefsel afbraak, VVZ 

- Chemisch klein verschil met aldosteron, maar verschillende functie !

- ACTH bepaalt concentratie (ACTH = adenocorticotroop hormoon (bijniervoedend hormoon))

- stress: hypofyse scheidt ACTH af -> glucocorticoiden afgescheiden door bijnier

- doping -> glucocorticoiden remmen de ontsteking dus men kan meer/langer doen

- langdurig gebruik -> gelukkiger

- feed back : glucocorticoiden inhiberen secretie van ACTH op hypofyse en hypothalamus


  1. Mineraalcorticoide (aldosterone) (locale regeling)

- Regelen Na-Ca-balans en beschermen nier-doorbloeding

-> mineralenbalans regelen en bloeddruk

-> bloeddruk nodig voor werking nieren

- Lage bloeddruk -> bijnier scheidt mineraalcorticoiden af

- K excretie in urine

- Protonen in urine -> urine wordt zuur en pH bloed wordt basischer

- Angiotensinogeen (voorloper van angiotensine) -> bloeddruk verhogen

-> angiotensine1 maken door angiotensinogeen te knippen met renine

-> angiotensine2 maken door angiotensine 1 om te zetten door ACE (Angiotensine Converting Enzyme)

-> 2 carboxyterminale AZ afknippen

-> angiotensine 2 = actieve vorm

-> angiotensine3 minder actief -> stimuleert aldosterone productie

- ACE inhibitoren (geneesmiddelen) -> tegen hoge bloeddruk -> Na conc. neemt niet toe -> bloeddruk


  1. Transport van steroïdhormonen

- Glucocorticoiden gebonden aan transcortine = corticosteroid binding globuline (CBG)

- 90% cortisol hieraan gebonden
(cortisol gebonden aan transcortine = biologisch onwerkzaam)


- Aldosterone gebonden aan albumine

- Estrogenen en testosterone gebonden aan SHBG (= seks-hormoon-bindings-globuline)


  1. Effecten van de bijnierschorshormonen

-> Verlies bijnierschorsfunctie grotere implicaties op glucocorticoiden dan mineralocorticoiden

  1. Glucocorticoïden

- Koolhydratenmetabolisme

- Proteinenmetabolisme

- Lipidenmetabolisme : lipolyse -> door overmaat aan VZ in lever -> vetopstapeling

  1. Mineralocorticoïden

- Geen effect op KH- en proteinenmetabolisme

- Geen anti-inflammatoir effect

- Geen invloed op ACTH-secretie

- Resorptie verhogen voor Na, Cl, HCO3 in distale niertubulus


  1. Mechanisme van inwerking van steroïdhormonen

  1. Glucocorticoïd effect

  2. Mineralocorticoïd effect

  1. Bijnierschorspathologie

    1. Syndroom van cushing TE VEEL

- Overmatige secretie van glucocorticoiden en veel te veel glucose productie

- Locaal probleem door tumor, of secundair probleem door ACTH

- Moon face, verdwijnen spieren in armen en benen

lipolyse in extremiteiten, lipiden accumuleren in aangezicht en thv romp

    1. Hyperaldosteronisme = Syndroom van Conn

- Geen overmatige productie van glucocorticoiden

- Plasmaconcentraties van renine en angiotensine II zijn verlaagd

- Zure urine

    1. Adrenogenitaal syndroom TE VEEL

= wanneer het enzymatisch systeem nodig voor omzetting cholesterol naar pregnenolon deficient is -> 90% 21-OH deficientie

- tekort aan cortisol, overmaat aan ACTH en bijnierhyperplasie

-> bloedvaten zichtbaar in aangezicht, huid zeer dun, vetweefsel aangetast en verdwijnt

    1. Acute bijnierinsufficiëntie -> plots bijnier kapot: TE WEINIG

- Bloeding thv bijnier

- Artificieel door plotseling stoppen met medicatie (cortisonebehandeling)

- Geen hyperpigmentatie (wel bij Addison)

    1. Ziekte van Addison TE WEINIG = Primaire bijnierschors insufficientie

- tbc, tumoren, amyloïdose, auto-immuun pathologiën -> kunnen bijnierschors aantasten

Hoofdstuk V: Het bijniermerg

  1. Morfologische beschouwingen

- Bijniermerg = 30% massa bijnier

- Chromaffine cellen

- Grote cellen (90%) -> minder duidelijk gekleurde granulen -> adrenaline afscheiden

- Kleinere noradrenaline-secreterende cellen (10%) -> electrodens gekleurde granulen


  1. De hormonen van het bijniermerg

- Vrije chromaffine cellen sterven af

- In medulla (inwendige afscheiding bijniermerg): catecholaminen (adrenaline + noradrenaline)


  1. Biosynthese van de catecholaminen

Tyrosine -> DOPA -> dopamine -> noradrenaline -> adrenaline

-> Tyrosine gevormd thv lever uit fenylalanine

  1. Tyrosine hydroxylase

- Hydroxylatie van tyrosine met vorming van DOPA

- In partikelfractie of in cytosol

- Snelheidsbeperkende reactie

  1. Dopa decarboxylase

- DOPA gedecarboxyleerd tot dopamine

- Enzyme = DOPA decarboxylase, beter naam = aromatisch L- aminozuur decarboxylase

  1. Dopamine beta-hydroxylase

- Dopamine komt in de granulen (vesikels geleverd door Golgi)

- Omzetting tot noradrenaline onder invloed van dopamine bèta-hydroxylase (DBH)

  1. Fenylethanolamine-N-methyltransferase

- Noradrenaline verlaat granulen

- Omzetting noradrenaline in adrenaline in het cytoplasma door PNMT

- Methylatie met SAM (S-adenosylmethionine) als donor van de methylgroep


  1. De secretie van de bijniermerghormonen

- Secretie catecholaminen onder invloed van Ca

- Secretie gestimuleerd door choninergische en bèta-adrenergische agonisten

- Secretie geinhibeerd door alfa-adrenergische agonisten

- Secretie adrenaline gestimuleerd door pijnlijke prikkels en lage bloedsuikerwaarden

- Secretie noradrenaline gestimuleerd door afklemmen van de halsslagaders


  1. Transport van de catecholaminen in bloed

- Adrenaline voor het grootste deel in plasma gebonden aan albumine

- Noradrenaline niet zozeer gebonden

- T1/2 catecholamines = 20 sec

  1. Metabolisme (afbraak) van de catecholaminen

- Minder dan 5% adrenaline via urine verwijderd -> eerst omzetten tot inactieve metabolieten

- COMT (catechol-O-methyltransferase) en MAO (mono-amino-oxidase) metaboliseren deze

- Adrenaline en noradrenaline gemethyleerd tot metanefrine en normetanefrine

- (Nor)adrenaline kan ook door oxidatie worden omgezet tot methoxy-hydroxylmandelzuur

in urine: ongewijzigd (2-5%), metanefrine (50%), normetanefrine (35%), methoxy-hydroxylmandelzuur (30-50%)




  1. Uitwerking van de catecholaminen

  1. Bloedsomloop

- Cardiale output

- Perifere weerstand

-> huid en slijmvliezen -> vasoconstrictie

-> spieren, lever, hart -> vasodilatatie

  1. Ademhalingsstelsel

- relaxatie bronchii

- slijmvlies -> diffusie lucht

  1. Spieren: spierkracht (tijdelijk)

  2. Metabolisme

- Glycemie

- Lipolyse

- Basaal metabolisme schildklier

- Rode bloedcellen

meer O2 transport en betere bloedstolling

- ACTH (trager effect)

  1. Sympatomimetica: alfa- en betareceptoren

1 -> in postsynaptische membraan van bloedvaten en mucosa

2 -> in presynaptische membraan van CZS, pancreas

1 -> hartfrequentie en hartcontractiekracht

2 -> relaxatie bronchiale spieren

3 -> afbraak van vet (lipolyse)

(4) -> atrium van het hart -> meer onderzoek nodig



  1. Bijniermergpathologie

    1. Hyperfunctie = TE VEEL

Feochromocytoom = tumor van de chromaffine cellen

-> vrije chromaffine cellen niet afgebroken -> ongecontrolleerde stress-aanval -> glycosurie (voor diagnose)

    1. Hypofunctie = TE WEINIG

Leefbaar, minder sterk in stress

Hoofdstuk VI: De hypofyse !!! hormonale controle organisme

  1. Morfologische beschouwingen

  1. De adenohypofyse

-> onder controle van hypothalamische hormonen

-> secreteert trofische hormonen die celgroei, functie van endocriene klieren en metabole controle van weefsels controleren

  1. De neurohypofyse

-> secreteert hormonen die water/ionen-balans en bloedvatconstrictie of melkejectie bepalen

-> niet-gemyeliniseerde zenuwvezels, gliacellen, haarvaten

-> vasopressine (ADH) en oxytocine vrijzetten

  1. 3 type cellen in hypofyse

- Acidofiele cellen -> produceren groeihormoon (GH) en prolactine (PRL)

- Basofiele cellen -> FSH, LH, TSH, ACTH

- Chromofobe cellen -> onzeker, misschien ACTH productie


  1. Hormonen van de adenohypofyse

  1. Structuur van de hormonen van de adenohypofyse

  1. Peptiden afgeleid van pro-opiomelanocortine (POMC)

zie schema !!!

  1. Glycoproteïne hormonen -> uit basofiele cellen -> TSH, FSH, LH

- TSH = thyreotroop hormoon -> 13% glycoproteine (koolhydraten)

- FSH = follikel stimulerend hormoon -> 18% glycoproteine

- LH = luteïnizerend hormoon -> 16% glycoproteine

-> ICSH = interstitiele cellen stimulerend hormoon (= LH bij mannen)



-> hebben alle drie telkens een alfa en een bèta keten. Alfa keten overal dezelfde.

  1. Somatomammotrofinen -> Prolactine (PRL) en groeihormoon (GH)

-> bij mens 1 functioneel (actief) GH gen (GH-N) en 1 variant (GH-V) (niet actief)


  1. Groeihormoon

  1. Structuur, secretie en metabolisme van groeihormoon

- Uit hypothalamus, stimuleren GH secretie: GRHR = somatocrinine

- Uit hypothalamus, inhiberen GH secretie: GHRIH of SS (somatostatine)

- 0,2 – 1 mg/dag secreteren -> grootste hoeveelheid geproduceerd bij adolescentie

! Daalt niet naar 0 bij volwassenen

Na intrede van slaap zal dit hormoon gesecreteerd worden (bij 3-4u slaap)

- STH (somatotroop hormoon) is een betere naam voor dit hormoon

- GH gecontroleerd door hypothalamus en hypofyse


  1. Werking van groeihormoon

  1. Productie van IGF-1 en IGF-2

- Insuline Growth Factor -> versterkt groeistimulatie -> versterkt signaal

- B en A domeinen van pro-insuline terug te vinden in IGF-1 en IGF-2

  1. Proteïnenmetabolisme

- mRNA

- tRNA

- ribosoom activiteit

- opname AZ

- synthese DNA

  1. Metabolisme van de koolhydraten: glucoseproductie , glucoseverbruik

  2. Metabolisme van de lipiden

- Vrije vetzuren en ketogenese

- Shift glucose -> vrije vetzuren

- vetdepots

  1. Beenvorming 

- aanmaak nieuw bot

- weerhouden mineralen (Na, K, Cl, Ca2+, P, N)



  1. Klinische syndromen met betrekking tot groeihormoon

TE WEINIG -> dwerggroei

TE VEEL

- voor sluiten van groeikraakbeenschijven -> reuzengroei

- na sluiten van groeikraakbeenschijven -> acro-megali (grote handen, kin,…)

misvorming beenderen, want groei in de lengte niet meer mogelijk


  1. Prolactine

  1. Structuur en synthese

- Bevat acidofiele cellen

- Voor 35% homologie met GH -> analoge groeibevorderende en lactogene effecten

  1. De prolactine-receptor

- 1 transmembranaire proteïne

  1. Werking van prolactine

- Initiatie en onderhoud lactatie bij zoogdieren

  1. Klinische syndromen met betrekking tot prolactine

TE VEEL -> vrouw: amenoree + galactoree

-> man: gynecomastie + impotentie + borstontwikkeling

-> modulering immunoreacties

  1. Hormonen van de neurohypofyse

  1. Secretie van vasopressine en oxytocine

- Gesecreteerd in hypothalamus -> duurt 10u voor ze in hypofyse zijn (axoplasmatische flow)

- Worden niet tegelijkertijd door exocytose vrijgezet aan zenuwuiteinde

  1. Samenstelling en verband tussen structuur en werking

- Nonapeptiden (7 gemeenschappelijke AZ), maar een zeer verschillende functie in organisme

Oxytocine: Cys – Tyr – Ile – Glu – Asp – Cys – Pro – Leu – Gly hydrofoob -> plakt tegen ring

Vasopressine: Cys – Tyr – Phe – Glu – Asp – Cys – Pro – Arg – Gly hydrofiel door + lading

Tussen 2 Cys van elk peptide: disulfide brug reductie S-S brug -> activiteit verloren

  1. Werking van vasopressine

- 2 receptoren

- V1 -> extrarenaal -> bloeddruk  en glycogenolyse 

- V2 -> op PM van nier -> ter hoogte van nieren -> waterreabsorptie (ADH -> diurese )

retentie van water, osmotische druk , plasmavolume 

  1. Regeling van de secretie van vasopressine

- Secretie vasopressine -> retentie van water, osmotische druk , plasmavolume 

  1. Pathologische toestanden in verband met ADH

- TE WEINIG –> diabetes insipidus (polyrurie)

-> nier beantwoordt niet aan normale secretie van ADH met cAMP

- TE VEEL -> oedeem (vochtretentie)

  1. Werking van oxytocine

- Prikkeling tepels, dilatatie vagina en uterus -> oxytocine vrijzetten

- Contractie galdde spieren van baarmoeder (-> inductie bevalling)

- Contractie spiervezels rond melkkliercel (prolactine zorgt voor de productie van melk)

TE VEEL OXYTOCINE BIJ MAN -> beetje borstjes

Hoofdstuk VII: Hormoonachtige stoffen

  1. Melatonine

- Gemaakt en afgescheiden in de epifyse

- ’s Nachts aangemaakt, zorgt voor biologische klok (oiv daglicht verandert de Serotonine conc.)

-> kan hulpmiddel zijn bij jetlag

- Gemaakt uit Serotonine

- acetylering oiv N-acetyltransferase (NH2 -> -NH-CO-CH3

- methoxylering oiv (-OH -> -O-CH3)


  1. Erythropoïetine (EPO)

- Afgescheiden door de nier onder invloed van zuurstofgebrek (bv. hoge altitude)

- ARANESP = EPO variant met toegevoegde suikers voor meer stabiliteit (minder snel afbraak)

- CERA = EPO variant -> 3-4 weken stabiel

- EMP = erythropoïetine mimetic peptides -> bootst effecten van EPO na

- Inactivatie EPO door hydroxylatie, toevoeging van acetaat, of openen van ringstructuur


  1. Bradykinine

- Komt voor in plasma en weefsels

- Gemaakt uit grote precursoren -> gesecreteerd in de lever en vrijgezet in het plasma

- In lever HMW en LMW (hoog en laag molecuulgewicht kininogeen) = grote precursor

- In plasma HMW omgezet tot Bradykinine (9 AZ) oiv plasma-kallikreïne

- In weefsels HMW en LMW -> Lys-Bradykinine = Kallidine (10 AZ) oiv weefsel-kallikreïne

- Actieve plasmakininen geinactiveerd door weefsel carboxypeptidasen

- Kininase I -> verwijdert C-terminale Arginine van bradykinine

- Kininase II (ACE) -> verwijdert C-terminale dipeptide Phe-Arg van bradykinine

- T1/2 kininen = 15 sec (zeer kort)

- Veroorzaken bij inflammatie: pijn, vasodilatatie, verhoogde permeabilitiet, synthese prostaglandines


  1. De eicosanoïden: prostaglandinen, prostacyclinen, leucotriënen, lipoxinen en thromboxanen

- Membraanfosfolipiden -> inwerking van PLA2 -> arachidonzuur vrijmaken (C20:4)

Arachidonzuur -> PGG2 -> PGH2 -> Prostaglandines: PGD2, PGE2, PGF2, PGI2

-> Thromboxaan: TXA2

Arachidonzuur -> 5-HPETE (oiv lipoxygenase) -> LTA4 -> LTC4 -> LTD4 -> LTE4

5-HPETE = 5-HydroPeroxy-6,8,11,14-EicosaTetraEnoic acid)

LTA4, LTC4, LTD4, LTE4 -> leukotriënen

LTC4 -> bevat tripeptide glutathion

LTD4 -> bevat Glycine en Cysteine (glutamaat verwijderd)

-> bronchoconstrictie (astma: LTD4 – detector blokker gebruiken)

LTE4 -> bevat Cysteine en glutaminezuur (glycine verwijderd)



- Menstruatie: contractie baarmoeder en gastro-intestinaal stelsel oiv prostaglandines

-> te veel PG kan dus zorgen voor misselijkheid (contractie gastro-intestinaal)

-> aspirine (COX inhibitor) -> productie PG -> contractie baarmoeder en misselijkheid

COX = enzyme die zorgt voor omzetting van arachidonzuur naar PG (via PGG en PGH)

- PGF2 -> initieren en onderhouden contracties bij bevalling

-> gebruikt om therapeutische abortus in te zetten

- PGE2 -> relaxatie bronchii (dilatatie)

- PGI2 -> contractie bloedvaten (constrictie)

- PGI2 in evenwicht met TXA2

-> TXA2: stollingsproces in gang zetten, gemaakt door bloedplaatjes zelf

-> PGI2: remt bloedplaatjes -> vermijdt bloedklonter -> gemaakt in endotheelcellen


  1. PAF (Platelet-Activating Factor)

- Wordt enkel gesynthetiseerd wanneer nodig

- Stimulatie cel -> PLA2 geactiveerd -> acetylatie -> PAF

PLA2 = Phospholipase A2

- PAF = sterke vasodilatator, aggregatie bloedplaatjes, stolling , permeabiliteit haarvaten

- Inactivatie PAF -> kleine wijziging aan structuur, bv. acetaat wegnemen of arachidonzuur toevoegen

Hoofdstuk VIII : pathofysiologische aspecten van de spijsvertering : LIPIDEN


energie: ATP productie en opslag VVZ
­- VVZ: vaak C16 en C18 -> even aantallen


membranen
- TG: samengesteld vet: glycerol + 3VZ

- Fosfolipiden: sfingomyeline, triglyceride

- Sfingolipiden: complexe suikers ipv fosfaat bij fosfolipide

- Cholesterol en cholesterolesters -> beinvloedt fluiditeit membraan en is een precursor voor hormonen


  1. Transport van Lipiden

- Lipiden onoplosbaar in water: vrije vetzuren gebonden aan albumine (korte lipiden tot C10)

grotere lipiden aan lipoproteinen

- Lipoproteïnen: in de kern hydrofobe lipiden (TG en cholesterolesters)

in de schil meer polaire lipiden (fosfolipiden, cholesterol en eiwitten)

    1. Exogeen vettransport

- Triglyceride opgenomen via voedsel

- Pancreas lipase knipt TG in VVZ en monoglyceride ( VZ)

- Darmcel neemt VVZ op en doet TG ontstaan

- TG in chylo-micron

-> chylo-micron bevat ApoB-48 eiwit (nodig voor vorming chylomicronen)

-> bevat ook Apo-A, Apo-C en Apo-E

- Chylomicron komt in bloedsomloop terecht -> afgave TG aan lever

- ApoC- II is een krachtige activator van lipoproteinelipase

-> chylomicronen steeds kleiner (afbraak door lipoproteinelipase)

-> ApoA en ApoC opnieuw opgenomen door HDL

-> Alleen nog ApoE aanwezig -> naar lever naar ApoE receptor (daar afbraak)

    1. Endogeen vettransport

- Vetten niet rechtstreeks afkomstig uit voedsel

Van lever naar weefsels

- Gevormde vet gesecreteerd in vorm van VLDL-deeltjes

- ApoB100 essentieel voor vorming en secretie VLDL-deeltje

- VLDL deeltje zal ApoC en ApoE opnemen van het HDL deeltje

- Afbraak van VLDL zoals afbraak van chylomicronen bij exogeen transport

-> restanten van VLDL-kern blijven veel langer circuleren

-> VLDL deeltje afgebroken door lipase waar ze ‘aangemeerd liggen’

-> ApoC wordt teruggegeven aan HDL-deeltje

-> VLD restanten die IDL genoemd worden (intermediate density lipoprotein)

- IDL (bevat nog ApoB100 en ApoE) verkleind tot LDL-deeltjes (bevatten ApoB)

- LDL naar Apo-B receptor -> opgenomen in cel onder vorm van endosomen

- Cholesterol vrijgezet aan de cel (enkel nog TG in de kern)



Van weefsels naar lever

- HDL deeltje door de lever gevormd en aan bloed afgegeven als natief HDL

- Natief HDL bevat vrije fosfolipiden en cholesterol

- Natief HDL heeft eiwitgedeelte van ApoA-I en ApoA-II

- ApoA-I activeert LCAT (zal cholesterol veresteren)

- HDL kan cholesterol opnemen uit de plasmamembranen van cellen

- LCAT: cholesterol in membraan veresteren

- cholesterylester verplaatst van membraan naar kern van HDL

- HDL in lever weer afgebroken, cholesterol komt vrij (voor aanmaak galzuren)

- Chylomicronen en VLDL worden steeds kleiner, HDL steeds groter

- Eiwitten in mantel zijn verplaatsbaar (van chylomicronen of VLDL naar HDL)

- HDL kan inhoud teruggeven aan VLDL en LDL

-> HDL-cholesterol naar VLDL door CETP (cholesterolester transfer proteine)

- LDL receptoren kunnen verzadigd geraken

-> LDL opgenomen door endocytose via LDL receptor

-> LDL in lysosoom

-> LDL los van receptor (recyclage receptor) en hydrolyse LDL

-> AZ en cholesterol naar cytoplasma

Gevolgen van cholsterol dat binnenkomt

-> Cholesterol naar cholesterolester oiv ACAT

(ACAT= acylCoA-cholesterol-acyltransferase)

-> productie cholesterol door remming HMG-CoA reductase

-> productie LDL receptoren

- LDL receptor in detail

-> domein I: LDL bindt aan negatieve ladingen

-> wanneer deze ladingen geneutraliseerd worden -> LDL komt los van R

-> domein II: lijkt op EGF N-gebonden suikers (via Asn) -> beschermen R tegen hydrolyse

-> hier kan een eiwit binden aan het complex -> R kan niet los van LDL

-> receptor wordt mee gehydroliseerd

-> PCSK9 bindt zich aan het receptor-LDL complex -> niet meer loskomen

-> receptor mee gehydrolyseerd (vernield)

-> PCSK9 zorgt voor minder receptoren

-> inhibitie PCSK9 -> meer receptoren LDL -> LDL level verlagen, want de opgenomen LDL wordt gehydrolyseerd in het lysosoom

-> domein III : O-gebonden suikers -> om receptor rechtop te zetten

-> domein IV: transmembranair deel

-> domein V: in cytoplasma cel

  1. Van waar komen de namen alfa-, beta- en prebeta- lipoproteinen?

- Elektroforese uitvoeren en kleuren voor proteinen en vetten

-> plaats waar de -globulinen migreren -> hier chylomicronen (kunnen niet vooruit-)

-> net voor de -globulinen (prebèta) -> VLDL

-> plaats waar de -globulinen migreren -> hier LDL

-> plaats waar de - globulinen migreren -> hier HDL

-> nog verder achter de - globulinen zit albumine -> hier zitten de VVZ (gebonden aan albumine)


  1. Pathologie

    1. Hypolipoproteinemie TE WEINIG

- Te weinig chylomicronen

-> door geen aanmaak APO B48

-> opstapeling vetten in intestinale cellen

-> oplossing: dieet met vermijden van lange VZ

- Te weinig -lipoproteinen = Te weinig LDL

-> concentratie band bij elektroforese tot 40% minder dan normaal

-> mensen zijn gezond, minder cholesterol, maar nog genoeg

- GEEN -lipoproteinen = Geen LDL = a-- lipoproteïnemie

-> ook geen chylomicronen en VLDL in het bloed

-> geen cholesterol naar de weefsels

-> zeldzame aandoening

- Te weinig/geen - lipoproteïnen = Te weinig/geen HDL

-> LCAT werkt niet goed

-> slecht cholesteroltransport

-> ziekte van Tangier = stoornis thv ABCA1 transporter

- ophoping van cholesterolesters in de weefsels

- lage totale cholesterol

- chylomicronen en VLDL kunnen langer circuleren-> hypertriglyceridemie

- gevoelig voor hartinfarct, athenosclerose (te veel cholesterol in bloed)

    1. Hyperlipoproteinemie

- Te veel chylomicronen

-> Teveel TG (hypertriglyceridemie) -> melkachtige verkleuring patient

-> lipoproteine deficientie of ApoC-II defectief

- Te veel VLDL

-> Te veel TG (toename chylomicron en VLDL-restfracties)

-> afwijking van ApoE

-> veroorzaakt atherosclerose

- Te veel LDL (tot 5x normale waarde)

-> Familiale hypercholesterolemie

-> slecht werkende LDL receptor, mutatie in ApoB100 gen

-> LDL blijft langer rondcirkelen en gaat op elk moment kampt

-> cholesterol stapelt zich op

-> zeer hoge cholesterolspiegels in bloed, hartafwijkingen
HDL = veel eiwitten, weinig lipiden

LDL = meer lipiden

VLDL = nog meer lipiden

Chylomicronen
2x zo veel LDL als HDL

Geen -> niet leefbaar

Geen -> geen HDL -> geen cholesterol ophopingen weggehaald



    1. Atherosclerose

1) Agressie tov endotheel van de bloedvaten

- komt enkel voor in slagaders

- spierlaag wordt van 2 kanten bevoorraad met O2 -> endotheel en vasa vasorum

- Atherosclerose: ophoping

-> scheiding endotheel en spierlaag

-> spieren niet voldoende O2

-> verzwakking, kan scheuren (slagaderbreuk)

- Kransslagaders: hebben geen adventitia

-> 100% afhankelijk van 02 uit het bloed

-> bij ophoping -> geen O2

- Beschadiging endotheel

-> mechanisch: endotheelcellen kapot door hoge druk (bloeddruk )

1) zwakke plek waar aorta in 2 splitst

- bloed botst tegen splitsing met hoge druk uit aorta

2) zwakke plek in wand van aorta

- bloed botst hier terug tegen -> tangentiële druk

- drukt wand naar buiten

- oorzaken: zout, stress, (alle oorzaken hoge bloeddruk)

-> chemisch:

1) CO bij rokers beschadigt het endotheel

2) Cholesterol

- te veel cholesterol in membraan maakt het slapper

3) Immuuncomplexen

- transplantatie (geen perfecte match) mislukt
2) Activiteit van de bloedplaatjes

- Slechte activiteit -> slechte bloedstolling -> kans op atherosclerose

- Aspirine (inhibitie COX) -> activiteit bloedplaatjes

- Defect endotheelcel: stolling geactiveerd door mitogene factoren

-> Mitogene factoren stimuleren ook spierlaag (verdikt)

-> moeilijker O2 transport !

-> Stolling herstelt het gat in de endotheelcel
3) Rol van de lipiden

- Cholesterol opstapeling onder endotheel (aangebracht door LDL)

-> HDL haalt deze opstapeling weg

-> Hoge LDL -> meer atherosclerose

-> endotheel defect -> cholesterol stapelt onder endotheel op

- C20 VZ: belangrijk in ons PM -> arachidonzuur (C20:4)-> eicanosoiden productie

-> arachidonzuur zorgt voor PGI2 en TXA2 (zie vorige hoofdstukken)


deze 2 in evenwicht
-> TXA2: sterke stimulator van bloedplaatjes

-> PGI2 : inactivatie bloedplaatjes

! Eskimo’s, andere C20 VZ -> C20:5 (in vis)

-> TXA3 (minder sterk dan TXA2)

-> PGI3 (zelfde effect als PGI2)
Behandeling atherosclerose eens lezen in notities (p. 28-29)









Dovnload 114.09 Kb.