Thuis
Contacten

    Hoofdpagina


Samenvatting Endocrinologie Esmee Castermans College 1 (2 feb)

Dovnload 170.35 Kb.

Samenvatting Endocrinologie Esmee Castermans College 1 (2 feb)



Pagina2/5
Datum04.04.2017
Grootte170.35 Kb.

Dovnload 170.35 Kb.
1   2   3   4   5

College 4 (6 feb)
Gastro-intestinale hormonen
Darm: Het is het grootste endocriene orgaan, maar er is het minste over bekend.
De weg van het voedsel:

  • Mond: Voedsel kauwen en chemische modificatie door het speeksel.

  • Esophagus: Peristaltische beweging voor transport naar de maag en kneden van het voedsel.

  • Maag: De lage pH wordt ingesteld die nodig is om de enzymen te activeren die eiwitten kunnen verteren. Er vindt kneding en gedeeltelijke vertering van het voedsel plaats. Het voedsel heet hierna chyme.

  • Darm: duodenum, jejunum en ileum vormen de dunne darm. Hierna volgt de dikke darm (colon).

    • Duodenum: vermenging met gal en pancreassap

    • Jejunum: verdere opname

    • Ileum: opname van vitamine B12

    • Colon: opname van water en elektrolyten en gisting en rotting van de chyme door darmbacteriën.

Enterochromaffin-like cellen (ECL cellen) zijn verantwoordelijk voor de hormoonproductie in de darmen. 1 kant steekt in het lumen en reageert op de samenstelling van het voedsel. ECL cellen kunnen meer dan 1 type hormoontype produceren. Veel cellen in de darm produceren meer dan 1 type hormoon. Daarom worden ze ingedeeld op grond van homologie van structuur in plaats van de productieplaats.

3 families:


  • Gastrine familie (gastrine en cholecystokine (CCK)). Er is grote structurele homologie binnen deze familie. Gastrine is gesulfeerd 160x actiever dan ongesulfeerd. Gastrinen zijn onder andere betrokken bij de verteringsenzymen van de exocriene pancreas (aanmaak + secretie), galblaas contractie en zuursecretie.

  • Secretine familie (secretine, glucagon, vasoactive intestinal polypeptide (VIP), en gastric inhibitory peptide (GIP)). Structureel is er veel overeenkomst, maar ze zijn zeker niet identiek.

  • Familie van overige hormonen (substance P, somatostatine, motiline en neurotensine). Qua structuur komen ze niet overeen met de andere twee families, maar ze worden wel in de darm geproduceerd.


Functie GI hormonen

In het algemeen zijn alle GI hormonen betrokken bij het stimuleren van enzymen die zorgen voor de afbraak van voedsel tot kleine moleculaire complexen die opgenomen kunnen worden.


De GI hormonen kunnen ook betrokken zijn bij:

  • Secretie van zuur en base om een optimale pH voor enzym activiteit te regelen.

  • Het reguleren van de gladde spiercelfunctie zodat voedsel in de richting van de colon bewogen wordt.

  • Het reguleren van hormoonsecretie in de eilandjes van Langerhans.

  • Het geven van verzadigingssignalen aan het brein.

De secretie van de darmhormonen wordt gereguleerd door aanwezigheid van H+, aminozuren, vrije vetzuren en suikers.

Er is nauwe regulatie van de enteroendocriene homoonspiegels, inclusief feedback naar het brein en het cardiovasculaire systeem.
Hormoon secreterende cellen:


  • G-cellen produceren gastrine. Ze bevinden zich in de maag en het duodenum en worden geactiveerd door peptidefragmenten en aminozuren. Ook een beetje door FFA’s, maar niet door suikers. Gastrine zorgt voor HCL secretie. Dit verandert pespsinogeen in pepsine, wat eiwitten af kan breken. Ook zorgt het voor de regulatie van de maagklep, prancreassecretie en darmmobiliteit.

  • S-cellen produceren secretine. Ze bevinden zich in de hele dunne darm en worden geactiveerd door een pH beneden de 4,5. Secretine verhoogt de pH wanneer het chyme in het duodenum terecht komt door de pancreas bicarbonaat te laten maken. Hierdoor kunnen de aanwezige enzymen hun werk doen.

  • I-cellen produceren CCK. Ze bevinden zich in de hele dunne darm en worden geactiveerd door L-isomeren van aminozuren, HCl en sommige FFA’s. CCK laat de galblaas samentrekken, zorgt voor remming van de maagleging, stimuleert secretineafgifte, zorgt voor groei van de exocriene pancreas en geeft een verzadigingshomoon. Bulimia: minder CCK. Anorexia: overgevoeligheid voor CCK.

  • K-cellen produceren GIP. Ze bevinden zich in het duodenum en jenunum en worden geactiveerd door nutriënten, glucose en consumptie. GIP onderdrukt de maagzuursecretie, het zorgt voor insulinesecretie en het stimuleert de vetopbouw in de vetcellen. Het stimuleert dus net als insuline het anabolisme.

  • L-cellen produceren GLP-1. Ze bevinden zich in de distale jejunum en ileum en worden geactiveerd door orale ingestie van glucose, vet en aminorzuren. GLP-1 potentieert glucose-geïnduceerde insuline secretie. Het zorgt dus bij verbetering bij mensen met diabetes type 2.

Minder goed gekarakteriseerde hormonen



  • VIP in het hele GI tract

  • PYY in ileum, colon en rectum

  • Substance P in de hele darm

  • Somatostatine in de D cellen

  • Gastrine releasing peptide (GRP) in de hele darm

  • Motiline in het duodenum

  • Ghreline in de maag. (Dit zorgt voor een hongergevoel)


Autonoom zenuwstelsel en GI hormonen

Er is invloed op 2 manieren:



  • Parasympatische cholinerge neuronen (acetylcholine) en parasympatische adrenerge neuronen (norepinephrine) sturen de motiliteit van de darm, maar ook de secretie van darmhormonen.

  • De neuronen van de darm bevatten zelf ook hormonen zoals VIP, substance P en NPY.


Neuroendocrine samenhang.

  1. Ptyaline (amylase) in de mond zorgt voor de vertering van zetmeel ook zorgt het al voor de aanmaak van zoutzuur in de maag via gastrine.

  2. Het eten gaat naar de maag en gastrine zorgt voor nog meer zoutzuurproductie door de pariëtaal cellen. De chief cellen worden ook gestimuleerd tot de aanmaak van meer pepsinogeen.

  3. Het chyme gaat de maag uit doordat de pyloric sphincter ontspant. Hierna kan het naar het duodenum.

  4. Het chyme is heel erg zuur, wat gevaarlijk is voor de darm. Zodra het chyme dus in de darm komt, maken S cellen direct secretine, wat zorgt voor bicarbonaatproductie in de pancreas totdat de pH gestegen is naar 4,5.

  5. Hierna gaan de I cellen CCK maken, wat de pancreas stimuleert tot de aanmaak van amylase, trypsine, chymotrypsine en pancreatic lipase voor de vertering. Ook gaat CCK naar de galblaas en stimuleert het samentrekking. De gal die eruit komt emulgeert het vet in de darm, wat de opname verbetert. Overproductie van galzouten of te veel CCK leidt tot de vorming van galstenen.

  6. Wanneer er in de darm koolhydraten komen, worden de K-cellen en de L-cellen actief en gaan ze GIP en GLP-1 produceren. Dit leidt tot afgifte van insuline in de pancreas.


De pancreas:
Eilandjes van Langerhans

  • Er zijn een miljoen eilandjes van Langerhans.

  • 85% hiervan zijn insuline producerende beta cellen

  • er is een verschil in samenstelling tussen de eilandjes in de kop en de staart.

  • Er is een bijzondere vasculatuur. Deze loopt van het centrum naar de periferie van de eilandjes.

De eilandjes bevatten 5 typen cellen:



  • alfa-cellen: glucagon

  • bèta-cellen: insuline

  • delta-cellen: somatostatine

  • pp-cellen: pancreatic polypeptide

  • epsilon-cellen: ghreline. (deze zit niet in elk eilandje)

Ieder eilandjes heeft zijn eigen functie. In de staart zijn meer eilandjes dan in de kop en de glucagon-producerende cellen dichtheid is hier groter.


De belangrijkste functie van de eilandjes is 85% van de tijd de glucose regulatie. Glucose wordt opgenomen in de bèta-cel, wat ertoe leidt dat de intracellulaire K+ concentratie toeneemt. Hierdoor wordt er Ca2+ tussen de membranen gepompt, wat ervoor zorgt dat secretory vesicles met insuline samen gaan smelten met het membraan. Hierdoor wordt insuline afgegeven.
Insuline is de enige manier voor weefsels om glucose op te kunnen nemen. Wanneer je dus geen insuline hebt, ga je vrijwel direct dood.
Alfa-cellen produceren glucagon. De belangrijkste functie van glucagon is het verhogen van de glucosespiegel. Het stimuleert de afbraak van glycogeen en de aanmaak van nieuwe glucose in de lever. Het glycogeen wordt hiervoor uit de vetcellen gehaald.
D-cellen produceren somatostatine. Somatostatine reguleert de influx van nutriënten uit de darm en verlaagt zo de triglyceride spiegel.
F-cellen (ookwel PP-cellen) produceren pancreatic polypeptide. PP secretie wordt gestimuleerd door de consumptie van eiwit en door hypoglycemie. Het zorgt voor inhibitie van de enzymsecretie van de pancreas en contractie van de galblaas. (Maar er is nog veel onduidelijkheid)
Vethormonen:

Vethormonen worden ook wel adipocytokines genoemd. Ze worden geproduceerd door het vetweefsel en ze zijn belangrijk voor de regulatie van de energie- en glucosehomeostase.

Leptine is hiervan de bekendste. Het zorgt in de hypothalamus voor een verminderd hongergevoel. Leptinetherapie kan vetzucht verminderen. Ook bleek leptine onder andere betrokken te zijn bij reproductie, hersenontwikkeling, angiogenese, hematopiese en immuuncelfunctie.

Een andere adipocytokine is adiponectine. Adiponectine reguleert de insulinegevoeligheid. Veel adiponectine zorgt ervoor dat extra calorieën worden opgeslagen waar het hoort (het vetweefsel). Weinig adiponectine zorgt ervoor dat extra calorieën worden opgeslagen rond de organen, wat gevaarlijk is. Vette muizen met veel adiponectine krijgen dus geen diabetes, omdat hun vet op de goede plekken zit.


Pathofysiologie van de alvleesklier:
Type 1 diabetes: De eilandjes van Langerhans worden door een auto-immuunreactie opgeruimd. Hierdoor kun je niet meer je eigen glucosehuishouding regelen. HLA 3 en HLA 4 geven een grotere kans op diabetes type I. Ook virusinfecties (cyto-megalo virus) spelen een rol. Hoe jonger je ze oploopt, hoe beter je er tegen kan. Door toename in hygiëne krijg je het tegenwoordig pas op latere leeftijd.

Je geografische locatie maakt ook uit. Als je noordelijk woont, eet je meer gerookte producten, wat kan leiden tot diabetes.

Mensen met diabetes type 1 moeten insuline spuiten en hun bloedsuikerspiegel regelmatig testen.
Type 2 diabetes: Insuline ongevoeligheid. Op dit moment hebben 600.000 mensen in Nederland diabetes type 2. 80% van de diabetespatiënten heeft overgewicht, maar niet alle mensen met overgewicht ontwikkelen diabetes. Dit kan wat met adiponectine te maken hebben. Ook genen kunnen tot type 2 diabetes leiden, maar dat is maar 1% van de gevallen.
Het behandelen van diabetes is moeilijk, omdat geen enkele behandeling de schommelingen in het glucoseniveau tegen kan gaan.

Bij diabetes type 2 kan sporten genoeg zijn

Bij diabetes type 1 en ernstige diabetes type 2 moet je insuline toedienen.
Door de glucoseschommelingen wordt glucose omgezet in advanced glycocidated end products, die gaan ophopen. Dit kan leiden tot verschillende complicaties, zoals retinopathie, problemen in de circulatie, nierproblemen, problemen met de vaten in de onderbenen, diabetische voeten en een stoornis in het perifere zenuwstelsel.
Je kan een pancreas transplanteren en je kan eilandjes transplanteren. Wanneer je een nieuwe pancreas krijgt, wordt deze boven op de buik getransplanteerd. Dit wordt alleen gedaan als het echt niet anders kan. Nadelen hiervan zijn dat het een zware chirurgische ingreep is en dat er een kans is dat de pancreas gaat lekken. De verteringsenzymen die dan vrijkomen verteren je lichaam.

Eilandjes transplantatie is veiliger. De eilandjes worden in de lever geplaatst, maar dit wordt alleen gedaan als de patiënt al een niertransplantatie gehad heeft.

Om de eilandjes komt een biomembraan om te voorkomen dat er een immuunreactie optreedt.
College 5 (9 feb)
De schildklier
De schildlier zit over de luchtpijp. Hij heeft zijn eigen bloedvoorziening. Onder de schildklier liggen kleine orgaantjes, de bijschildklier. Meestal zijn dit er 4 tot 6.
Onder de microscoop zijn cirkels van cellen te zien in de schildklier. Dit zijn follikels. De follikels kunnen verschillen in grootte en ze worden omringd door schildkliercellen die schildklierhormoon produceren.

Bij de follikels liggen parafolliculaire cellen (C cellen). Deze hebben evolutionair gezien niks met de schildklier te maken. Het is een heel ander weefsel.


Het schildklierhormoon is essentieel voor het leven.

Voor de productie van schildklierhormoon is jodium nodig. Het lichaam heeft een systeem ontwikkeld om zo zuinig mogelijk te zijn met jodium.


Synthese van schildklierhormoon in de follikelcel:

  1. jodium transport (tegen de gradiënt in door de NIS transporter)

  2. oxidatie van de jodium

  3. koppeling van thyroglobuline aan het geoxideerde jodium.

  4. Het hormoon wordt in kant en klare vorm in colloïd druppeltjes weer opgenomen in de cel en opgeslagen

  5. Proteolyse. T3 en T4 worden afgesplitst en komen in de bloedbaan. De dingen die niet gebruikt worden, worden gerecycled.

Thyroglobuline heeft 2 identieke subunits. 1% van het gewicht van het hormoon is jodium. Het is heterogeen in grootte, jodering, glycosylering en sulfatering. Het eiwit is dus niet altijd hetzelfde en er is dus ook geen eenduidige immunologische reactie tegen mogelijk.


De schildklier staat onder invloed van TSH (van de adenohypofyse). TSH stimuleert de schildklier tot de afgifte van T3 en T4.
TSH (Schildklier stimulerend hormoon):

Het kan binden aan specifieke TSH receptoren in het plasmamembraan van de follikelcellen van de schildklier. TSH stimuleert de meeste stappen van het proces van de synthese van schildklierhormoon.


Als je te veel jodide binnenkrijgt, gaat er meer jodide in de schildklierfollikelcel zitten. Dit leidt tot lagere gevoeligheid voor TSH. Hierdoor wordt er minder schildklierhormoon afgegeven en bescherm je jezelf tegen een overmaat aan schildklierhormoon.
Fysiologie

TSH stimuleert de schildklier tot schildklierhormoonproductie en schildklierhormoon wordt afgegeven aan de bloedbaan. Een hoge concentratie van T3 en T4 remt de afgifte van TSH (negatieve feedback). Als je bij een patiënt wil kijken of hij te veel schildklierhormoon produceert, moet je dus kijken of hij verminderde TSH productie heeft. Ook TRH uit de hypothalamus wordt geremd.


T4: prohormoon

T3: actief hormoon

T4 heeft 4 jodiums en T3 heeft er 3. Om het hormoon te activeren moet er dus 1 jodium verwijderd worden op de juiste plek.
Jodium is een essentieel spoorelement. We hebben 130 microgram jodium per dag nodig om gezond te blijven.

Wanneer je langdurig minder dan 100 microgram per dag binnenkrijgt, ontwikkel je een struma. Dit houdt in dat de schildklier groeit om te compenseren. Dit is niet schadelijk, omdat nog aan de schildklierhormoonbehoefte kan worden voldaan.

Bij minder dan 50 microgram per dag ontstaat hypothyroïdie, een tekort aan schildklierhormoon.

Bij minder dan 25 microgram per dan ontstaat cretinisme. Dit is zwakzinnigheid door tekort aan schildklierhormoon. Dit komt vooral voor in gebieden in Afrika waar geen jodiumbronnen zijn, bijvoorbeeld omdat er geen zee is en het gebied heel arm is.


In cassave zit thiocyannaat, dat de NIS transporter remt. Er kan dan moeilijker jodium opgenomen worden. Mensen die veel cassave eten hebben dus een grotere kans op schildklierproblemen.
Moeders met een jodiumdeficiëntie krijgen kinderen met een lager IQ. Dit kan tot wel 20 IQ punten lager zijn. Bevolkingen van landen waar veel jodiumdeficiëntie voorkomt, hebben hierdoor dus gemiddeld een lager IQ.
Bij een overmaat aan jodium kan het Wolff-Chaikoff effect optreden. Dit houdt in dat de follikelcellen een eiwit gaan produceren dat jodium kan binden. Het gevormde complex heet jodololacton. Dit voorkomt dat de jodium gebruikt kan worden voor de schildklierhormoonsynthese.
Naast T4 en T3 bestaat er ook reverse T3. Dit is een inactief metaboliet van T4 dat ontstaat in de perifere weefsels. Dit gebeurt wanneer de weefsels geen gebruik kunnen maken van het schildklierhormoon en ze het kwijt willen.
Er zijn 3 typen dejodases.

  • type 1 in de lever, nier en schildklier

  • type 2 in de hersenen, hypofyse, hart en spieren

  • type 3 in de foetale weefsels, hersenen en de placenta

Productie in de schildklier



  • 90-95% T4

  • 5-10% T3

Behandeling van schildklierhormoontekort is meestal met T4 en niet met T3, omdat T3 actief is en dus direct gaat werken. T4 kan nog door het lichaam gereguleerd worden.


De schildklierhormoon-afhankelijke regulatie van de dejodases heeft tot doel de intracellulaire T3 concentratie in kritische organen constant te houden. Sommige niet-kritische gebieden kunnen hun activiteit ook verlagen en zo de kritische gebieden meer hormoon geven.
Bij reverse T3 is er een jodium van de andere ring van T4 afgehaald. Dit kan gebeuren bij de ziekte nonthyroidal illness. De T3 die normaal gebruikt wordt om de spieractiviteit op pijl te houden, wordt gebruikt om de organen in leven te houden. Het is dus een fysiologische oplossing voor een pathologische situatie.
De fysiologische rol van schildklierhormoon

  • Regulatie van het basale metabolisme

  • Groei en ontwikkeling

  • Inductie van cellulaire eiwitten

  • Feedback op TRH en TSH

  • Het ondersteunen van de werking van andere hormonen

  • Het ondersteunen van sympathische activiteit

Als schildklierhormoon bindt aan de receptor ervoor, begint de activiteit. De affiniteit van de receptor voor T3 is 10x groter dan de affiniteit voor T4.

Er zijn 4 isoformen van de schildklierhormoonreceptor. De expressie van deze isoformen is nog niet geheel ontrafeld.
T3 gereguleerde genexpressie:


  • Afgifte groeihormoon

  • Ontwikkeling centraal zenuwstelsel

  • Afgifte TSH

  • Synthese lipogene enzymen

  • Gluconeogenese

  • NaK ATPases (exciteerbare weefsels)

  • Ca2+ ATPase (relaxatie tijd)

Screening voor schildklierproblemen gebeurt met de hielprik. Als problemen op tijd worden ontdekt, kan de ziekte bijna altijd volledig behandeld worden.


De bijschildklier
De bijschildklier produceert het parathormoon (PTH). Dit hormoon is essentieel voor de calcium- en fosfaathuishouding.
Calcium

  • rust- en drempelpotentiaal van cellen; contractie

  • secretie van eiwitten en hormonen

  • enzymregulerende processen

  • botmineralisatie

Fosfaat

  • Bouwstof voor ATP

  • Cellulaire metabole processen.

Bij een mens van 70 kilo is er 1 kilo bot. Hiervan is 8 gram vrij uitwisselbaar. Bij een calciumtekort kan het dus uit het bot gemobiliseerd worden.


In het plasma is een deel van het calcium vrij (geïoniseerd), namelijk 1,4 mmol/L, en is een deel eiwitgebonden, namelijk 1,0 mmol/L. Normaal gesproken is er dus 2,25 tot 2,75 mmol/L calcium in het plasma. Met een lab-meting kan het serum-Ca2+ bepaald worden.
Calciumtransport:

We krijgen 1000 mg per dag binnen. 400 mg hiervan komt in het plasma, 200 gaat juist van het plasma naar de darm en 800 mg wordt uitgescheiden met de feces.

Het calcium in het plasma kan worden uitgewisseld met het bot, het zachte weefsel en de nieren. Als het met de nieren uitgewisseld wordt, is er verlies van een klein beetje calcium, namelijk ongeveer 200 mg. Hierdoor blijft het systeem in evenwicht. Het bot functioneert als Ca2+ reservoir bij de grote dagelijkse calciumfluctuaties.
In de nier:

In het proximale deel wordt de calciumuitscheiding/opname gereguleerd door de elektrochemische gradiënt met een Na-afhankelijk transportmechanisme.

In het distale deel wordt de calciumuitscheiding/opname geregeld door PTH.
Bone remodeling:

Osteoclasten: botafbraak cellen

Osteoblasten: botopbouw cellen.

Er zijn verschillende hormonen betrokken bij bone remodeling. Ze zorgen ervoor dat de hoeveelheid botmassa vrij constant gehouden wordt. Groeifactoren en oestrogenen zijn voorbeelden van hormonen die hierbij betrokken zijn.


Calcium homeostase

PTH (parathormoon) en vitamine D zijn de hoofdrolspelers de calcium bothomeostase. Ook calcitonine, geslachtshormonen, glucocorticoïden en schildklierhormoon spelen en hierbij een kleine rol.


Wanneer het geïoniseerde calcium hoog is, gaat PTH omlaag en andersom.

PTH is er dus op gericht op de serum Ca te verhogen. Dat doet het op verschillende manieren



  • Activatie van osteoclasten (toename botresorptie).

  • Toename van de renale tubulaire resorptie van Ca.

  • Afname van de renale tubulaire resorptie van P (fosfaturie).

  • Toename van de intestinale resorptie.

  • Stimulatie van de productie van 1,25(OH)2 vitamine D.



Vitamine D

Door zonlicht maken we van pre-vitamine D in de huid vitamine D of we krijgen vitamine D binnen via de voeding. In de lever wordt vitamine D omgezet in 25(OH)D en dit wordt in de nieren weer omgezet tot 1,25(OH)2D (heet ook wel calcitriol). Ook de prostaat, borsten, darm, longen en immuuncellen kunnen dit. 1,25(OH)2D reguleert calcium, spieren en botgezondheid.


1,25 dihydroxy vitamine D is gericht op de verhoging van de serum Ca.

  • Toename van de resorptie van Ca in de darm.

  • Remming van PTH-afgifte uit de bijschildklieren als negatieve feedback.

  • 1,25(OH)2D remt zijn eigen afgifte als negatieve feedback.

Zowel PTH als vitamine D is dus gericht op de verhoging van de Ca-concentratie.


Vitamine D heeft ook een functie in de interactie met het immuunsysteem, preventie en behandeling van kanker en de pathofysiologie van diabetes.
Calcitonine

Wordt gemaakt in de C cellen.

Het zorgt voor de afgifte van geïoniseerd Ca.

Het speelt een rol bij hypercalciemie. Ook zorgt het voor bescherming bij Ca mobilisatie tijdens de zwangerschap of Ca tekort. Het stimuleert ook het vitamine D metabolisme.


RANK is een receptor op het celmembraan van de osteoclasten. Als RANK wordt geactiveerd door zijn ligand (RANKL), vindt er afbraak van het bot plaats. De ligand kan worden geblokkeerd door OPG. OPG voorkomt hierbij dat de ligand kan binden aan de RANK receptor.
Oestrogenen remmen de osteoclasten door onderdrukking van RANKL. In de memopauze zijn er minder oestrogenen. Hierdoor is er meer RANKL en is er dus meer botontkalking en osteoporose.
Calmoduline is de intracellulaire receptor voor calcium. Dit zorgt voor de intracellulaire regulatie van de calciumspiegel, enzymactiviteit en cellulaire contractie en motiele processen.
Schildklier pathologie
Thyreotoxicose/hyperthyreoidie:

Een overmaat aan schildklierhormoon. Als je te veel schildklierhormoon meet, weet je nog niet wat de oorzaak is. Dit moet dus onderzocht worden.


Bij primaire hyperthyreoidie: mensen zijn geaggiteerd, nerveus, hebben hartkloppingen, verhoogde eetlust, tremor, diarree, cyclusstoornissen, gewichtsverlies, (bij mannen) borstkliervergroting, spierverlies, vergrootte schildklier en exophtalmos (uitpuilende ogen).

Veel van deze symptomen zijn echter lastig toe te schrijven aan hyperthyrioidie, omdat ze bij heel veel ziekten voorkomen.



Oorzaken van thyreotoxicose:

  • TSH overproductie

    • De hypofyse maakt te veel TSH (zeldzaam!)

  • Stimulerende antistoffen

    • Ziekte van Graves (komt het meest voor)

  • Autonome functie

    • Stroma (komt ook veel voor)

    • Toxisch adenoom

  • Jodium geïnduceerd

    • Contrast

    • Amiodarone

  • Inflammatie

    • Auto-immuun

    • Viraal

  • Extrathyreoidaal

    • Te veel inname van schildklierhormoon


Diagnose:

Eerst vindt er anamnese en lichamelijk onderzoek plaats. Vervolgens wordt er in het lab TSH, (F)T4 en (F)T3 bepaald en wordt er gebruik gemaakt van scintigrafie. Dit is een scan van de opname van jodium.


Als TSH en T4 normaal zijn, heb je euthyroidie.

Als TSH te laag is en T4 verhoogd, heb je hyperthyreodidie.

Als TSH te hoog is en T4 verlaagd, heb je hypothyreodidie.
Ziekte van Graves:

De ziekte van Graves is een multisysteem auto-immuun aandoening met hyperthyroïdie, graves ophthalmopathie (uitpuilende ogen) en pretibiaal myxoedeem (ontsteking van de onderbenen).

Het komt vooral voor in de categorie 25 tot 50 jaar. Risicofactoren zijn onder andere genen, roken en stress. Scintigrafie toont een egale jodiumopname. De gehele schildklier is namelijk vergroot. Dit heet een diffuus struma.
De diagnose in de kliniek vindt plaatst door scintigrafie en het meten van antistoffen. (TPO heeft 60%, TG heeft 40% en TSI heeft 95%) Dus niet iedereen heeft deze antistoffen! Daarom is scintigrafie ernaast ook belangrijk.
Ziekte van Plummer/ Toxisch multinodulair Struma (MNS)

Wanneer er geen probleem is met de TSH receptor, maar als het probleem in de schildklier zelf zit, zijn er gebiedjes in de schildklier die overproduceren en andere gebiedjes die niet meer produceren. Het ontstaat uit euthyreoot diffuus struma. Er zijn geen antistoffen bij betrokken. Scintigrafie toont niet egale vlekken van jodiumopname. De schildklier heeft niet-gelijkmatige verdikkingen.


Toxische adenoom (ATN):

Het ontstaat langzaam progressief. Het adenoom is een nodus met een grootte van 1 tot 10 cm. Meestal komt het voor in homogeen struma.

Bij alle leeftijden komt dit voor, maar een somatische mutatie in de TSH receptor, vergroot sterk de kans.

Er zijn geen antistoffen betrokken bij toxisch adenoom. Scintigrafie toont in 1 helft van de schildklier een grote blob van jodiumopname. Het zit dus ook maar aan 1 kant.


Behandeling van hyperthyreoidie:

  • Verwijdering van de schildklier met een operatie.

  • I-131 (radioactief jodium) Dit schakelt een deel van de schildklier uit. Het is een effectieve methode, maar het kan verergering geven op de oogziekte bij Graves en er ontstaat een kans op hypothyreoidie.

  • Medicatie. Deze blokkeren de koppeling en de jodering. Ook werken ze immuun-modulerend en er is remming van de perifere conversie van T4 in T3. Met titratie moet de goede dosering gevonden worden. Meestal wordt block-replace therapie toegepast, waarbij volledige blokkade plaatsvindt en levothyroxine wordt toegevoegd. Ook wordt betablokkade gegeven om patiënten meer tot rust te kunnen laten komen.

Bij thyreoiditis wordt schildklierhormoon, dat normaal wordt opgeslagen in de schildklier, meteen afgegeven. Scintigrafie toont erg weinig jodiumuptake in de schildklier en is dus bijna helemaal wit.

Omdat er geen overmaat aan productie is, heeft jodiumtherapie geen zin. Het probleem is dat het T3 en T4 lekt uit de schildklier, dus de behandeling is moeilijk.
Hypothyreoidie:

Een tekort aan schildklierhormoon.



  • De schildklier wordt door het lichaam afgebroken.

  • Wanneer je jodiumtherapie krijgt, heb je een 50% kans op hypothyreoidie.

De behandeling van hypothyreodidie is vooral gebaseerd op substitutie. Vroeger werd schildklierhormoon van runderen en varkens geëxtraheerd (T4 en T3), maar nu gebruikt men synthetische T4 (levothyroxine). Hiervan krijgen sommige mensen klachten. Dat kan komen doordat er geen T3 bij zit of doordat ze een probleem hebben met de omzetting. Er mag niet te veel toegediend worden, want op de lange termijn heb je grote kans op cardiomyopathie.


T3/T4 combinatietherapie

Een artikel gaf aan dat de combinatietherapie beter was dan T4 therapie, maar later bleek dat het eigenlijk niet significant beter was. Het feit dat de patiënten zich wat beter voelen, komt doordat je een beetje over-doseert, maar dat heeft op de lange termijn dus weer negatieve effecten.


Subklinische hypo-/hyperthyreoidie

Oorzaak:


  • Milde subklinische schildklierziekte

  • Variatie in de TSH assay

  • Euthyroid outlier

De TSH is niet normaal verdeeld. Het gemiddelde is dus niet gelijk aan de mediaan. Daarom is het moeilijk om iemand te diagnosticeren met hypo- of hyperthyreoïdie. Het is en blijft dus een discussie wanneer je “normaal” bent op het gebied van TSH niveau. Het is dus ook niet altijd duidelijk of er wel of niet behandeld moet worden. De voor- en nadelen van de behandeling moeten goed afgewogen worden.
Dingen die aangeven dat er behandeld moet gaan worden bij subklinische hyperthyreoïdie zijn onder ander boezemfibrilleren (de ziekte leidt tot een 3x hogere kans hierop), osteoporose, groot multinodulair struma, klachten en een zwangerschapswens.
Subklinische hypothyreoidie komt veel meer voor bij vrouwen dan bij mannen.

Ook TPO antistoffen, hogere jodium-inname, diabetes type 1 en een hogere leeftijd vergroten de kans.


Therapiedoel:

  • Het voorkomen van de progressie tot klinische hypothyreoïdie.

  • Het behandelen van klachten.

  • Het verbeteren van het metabool profiel / cardiovasculair risico.

  • Het verbeteren van ovulatoire dysfunctie en zwangerschapsuitkomst.


Low T3 syndroom:

T3 is verlaagd, maar ook de andere schildklierhormoonparameters kunnen veranderen. Dit is die eerder genoemde ziekte (nontyroidal illness) waarbij een fysiologische oplossing voor een pathologische situatie plaatsvindt. In plaats van T3 wordt er reverse T3 gevormd. Dit treedt ook op bij honger en vasten.


Schildklier en Amiodaron:

Amiodaron: Een medicijn voor ritmestoornissen met ontzettend veel jodium. Dit kan leiden tot hyperthyreoïdie, wat weer kan leiden tot ritmestoornissen. Amiodaron werkt zichzelf dus eigenlijk tegen.

Het Wolff-Chaikoff effect treedt op en de jodiumopname wordt geremd. Er zal een nieuw equilibrium ontstaan.

Door amiodaron zal T4 met 40% stijgen. rT3 zal ook stijgen. T3 zal juist met 20% dalen.

Verder is er afname in de dejodinase activiteit in de hypofyse en hierdoor is er minder omzetting van T4 in T3. TSH zal hierdoor toenemen. Ook wordt de opname van T4 en T3 in de perifere weefsels geremd en zal desethylamiodaron als T3 antagonist gaan werken. Er is geen effect op Thyroid binding globulin.
Factoren die amiodaronproblemen kunnen voorspellen zijn geslacht, positieve familie anamnese, antistoffen (Tg en Micr) en struma.
Schildkliercarcinoom:

Kanker in de follikelcellen of de C cellen.

In de follikelcellen kan het papillair (65%) of folliculair (20%) zijn.

In de C cellen kan het medullair (5-10%) of anaplastisch (5-10%) zijn.


Bij schildklierkanker wordt meestal de hele schildklier verwijderd.

Kanker in de follikelcellen kun je behandelen met radioactief jodium, want deze kankercellen blijven jodium opnemen. Zelfs de uitzaaiingen in bijvoorbeeld de darm of de longen blijven jodium opnemen, dus met radioactieve jodium is het te behandelen. Dit is de meest gedifferentieerde vorm van kanker.


Re-arrangement van het RET proto-oncogeen met een ander gen kan tot schildklierkanker leiden. Bij kinderen komt dit vaker voor dan bij volwassenen. Straling zorgt er ook voor dat het vaker voorkomt.
BRAF is een isovorm van RAF, dat een rol speelt in de cellulaire signaaltransductie. Ook BRAF kan leiden tot kanker, maar dit komt vooral voor bij volwassenen.
Er zijn heel veel andere genen die tot papillay en follicular kanker kunnen leiden.
Bijschildklier pathologie:
Osteoporose / osteomalacie

  • osteoporose: verlies aan botmassa

  • osteomalacie: er is wel aanmaak van botmassa, maar deze botmassa is heel slecht. Een tekort aan zonlicht kan hier tot leiden, maar ook nierproblemen en leverziekten kunnen ertoe leiden.

Osteoporose is leeftijds- en geslachtsafhankelijk. Het wordt versterkt bij inactiviteit, behandeling met corticosteoroiden en een vroege menopauze.

Behandeling kan onder andere met bifosfanaten, calcium, RANKL inhibitors, en vitamine D.
Osteomalacie ontstaat door een tekort aan actief vitamine D, een fosfaatdeficiëntie of chronische metabole acidose. Er is sprake van hypercalciemie, hypocalciemie of chronische nierinsufficiëntie.
Ghrelin
Aan het eind van de jaren 70 was men op zoek naar nieuwe endogene opiaten. Men vond een opiaatafgeleide die een effect bleek te hebben op groeihormoonafgifte. Hierna ging men verder met de zoektocht naar GH vrijmakende stoffen. Zo werd ghrelin ontdekt.
Drug design: je weet hoe de receptor eruit ziet en je weet hoe de agonist eruit ziet. Hieruit ga je varianten maken en kijken wat er gebeurt. Ghrelin is op deze manier gevonden.
Ghrelin is een polypeptide dat komt van proghrelin. Door het enzym GOAT (!) in de maag en pancreas wordt ghrelin geacyleerd, wat hem activeert. Ongeveer 20% van de circulerende ghreline is geacyleerde ghrelin en is dus actief.

Geacyleerde ghrelin is de enige vorm van ghrelin die de GHSr receptor kan activeren.

Ghrelin doet heel veel.


  • Stimulatie van GH, PRL, ACTH en AVP

  • Remt LH en FSH

  • Invloed op maagzuursecretie en motiliteit in de darm

  • Invloed op exocriene en endocriene pancreasfunctie

  • Glucose metabolisme

  • Energiemetabolisme

  • Cardiologische effecten en vaatweerstand

  • Cel proliferatie en overleving

  • Effect op voedselinname, slaap en gedrag

Er zijn dus heel veel effecten. De belangrijkste is het reguleren van de voedselinname.
Ghrelin wordt gemaakt in de lege maag. Eten in de maag remt de afgifte van ghrelin. Ghrelin zorgt op hersenniveau dus voor een hongersignaal (door o.a. NPY te stimuleren).
Wanneer je ratten laat vasten, gaat hun ghreline niveau omhoog.

Ook leidt toediening van ghrelin tot meer eten.

Ghrelin antilichamen en ghrelin-receptor antagonisten verminderen eten.

Dit is een veelbelovende methode om obesitas tegen te gaan.


Wanneer er veel ghrelin aanwezig is, verhoogt het de voedselinname en de vetmassa, maar het is ook obesogeen. In het geval van honger is dit goed, maar bij overgewicht leidt het tot nog meer overgewicht.
Bij mensen die lange tijd op dieet zijn, is het patroon van ghrelin nog normaal, mar de baseline is verhoogd. Daarom hebben ze eigenlijk altijd honger.
Roux en Y methode: Een heel klein deel van maag wordt afgescheiden van de rest. de darm wordt aangesloten op dit stuk maag en de galduct en pancreas worden ook op de darm aangesloten. Dit heet bariatric surgery. Het leidt ertoe dat mensen geen honger meer hebben. Dat is omdat hun ghrelin-niveau’s bijna 0 zijn. Hierdoor verliezen ze tot wel 40% van hun lichaamsgewicht.
Te veel ghrelin heeft hele negatieve gevolgen.

  • Vrijmaking van glucose

  • Vrijmaking van vrije vetzuren

  • Toenamen in insuline resistentie (dit is onafhankelijk van ghrelin’s effect op groeihormoon)

  • Minder gezond subcutaan vet

  • Meer visceraal vet

  • Meer koolhydraatverbranding en minder vetverbranding

Het leidt dus niet alleen tot dik worden (obesogeen), maar ook tot diabetes (diabetogeen).

GH heeft deels dezelfde effecten, maar ghrelin zorgt niet voor de vrijmaking van GH. Wel stimuleert ghrelin dezelfde receptoren als die van GH.


Zoals eerder gezegd: maar 20% van de ghrelin is geacylated ghrelin. 80% is dus unacylated ghrelin. Het bindt niet aan de GHSR receptor, dus hier heeft het geen effect op. Wel heeft unacylated ghrelin (UAG) andere functies op nog onbekende receptoren.
UAG lijkt een tegenovergesteld effect te hebben van AG. Los heeft UAG geen effect, maar als je AG en UAG samen geeft, lijkt het effect van AG opgeheven te worden. De verhouding van AG en UAG is dus belangrijk.
UAG zorgt bij insulineresistentie voor het tegengestelde effect van AG, ook alleen.

Overexpressie van UAG lijkt de insuline gevoeligheid zelfs te verhogen.

Het viscerale vet wordt door UAG verminderd.

UAG stimuleert ook de verbranding in het bruine vetweefsel (!). Sirt1, PGC1alfa en UPC1 zijn genen die hierbij betrokken zijn.


Bij fasting en sporten blijft de totale hoeveelheid ghrelin gelijk, maar de verhouding van UAG en AG verandert. Er is meer UAG en minder AG.
GOAT is het enzym dat het acyleren doet. Als je GOAT dus kan beïnvloeden kan je beïnvloeden hoeveel AG of UAG er gevormd wordt.
Men is nu bezig met het produceren van een biologisch fragment (AZP-502) van UAG dat als geneesmiddel op de markt gebracht moet gaan worden.
1   2   3   4   5

  • College 5 (9 feb)

  • Dovnload 170.35 Kb.