Thuis
Contacten

    Hoofdpagina


Samenvatting Metabolisme en Toxicologie Esmee Castermans College 1 (23 feb)

Dovnload 277.62 Kb.

Samenvatting Metabolisme en Toxicologie Esmee Castermans College 1 (23 feb)



Pagina1/6
Datum13.11.2017
Grootte277.62 Kb.

Dovnload 277.62 Kb.
  1   2   3   4   5   6

Samenvatting Metabolisme en Toxicologie

Esmee Castermans
College 1 (23 feb)
Je neemt een geneesmiddel in als tablet/pil/drankje. Dan is er:

  • Absorptie in het bloed

  • Distributie door het lichaam en opname in de weefsels

  • Metabole omzetting naar andere stoffen

  • Excretie via de urine of feces

ADME is dus het proces dat een medicijn ondergaat. (Let op! E is niet eliminatie, want dat is metabolisme + excretie)
Geneesmiddelen kunnen gewenste en ongewenste effecten hebben. Als de effecten niet gewenst zijn, is het een bijwerking. Het kan zijn dat deze bijwerking een gewenst effect heeft voor andere ziekten (off label use). Een bijwerking kan ook schadelijk zijn. Dit heet een ADR (adverse drug reaction).
De CBG, EMA en FDA kijken naar de balans tussen de gewenste en ongewenste effecten. Er zijn namelijk nooit helemaal geen bijwerkingen.
2 typen ongewenste effecten:

  • On-target effect: Werkt op dezelfde receptoren van het medicijn, maar het effect is overdreven groot. Dit leidt tot een dosis-respons curve die parallel is aan het beoogde farmacologische effect.

  • Off-target effect: Werkt via een ander mechanisme dan het farmacologische effect en heeft een hele andere dosis-respons curve.


Ongewenste effecten:

  • Verstoring van de fysiologische functies

  • Orgaanschade

  • Niet-orgaan gebonden toxiciteit

    • Genetische toxiciteit

    • Carcinogeniteit

    • Reproductie toxiciteit

  • Allergische reacties

  • Idiosyncratische reacties (de uitzonderingen die er niet tegen kunnen)

Medicijnen zijn per definitie niet veilig. De data over de veiligheid zijn namelijk gelimiteerd wanneer een medicijn op de markt komt. Je kan namelijk niet alle interacties tussen het medicijn en andere medicijnen testen.


Lareb: houdt de door de patiënten gemelde bijwerkingen van medicijnen bij.
METOX = metabolisme en toxicologie.

  • Metabolisme: De studie van chemische veranderingen die stoffen in het lichaam ondergaan. Het kijkt naar wat het lichaam met de stof doet.

  • Toxicologie: De studie van schadelijke effecten van chemische stoffen op organismen. Het kijkt dus naar wat de stof met het lichaam doet.

Paracetamol is een (relatief) veilige pijnstiller. Het is veilig, maar dat hangt wel af van de dosis. Vanaf 30 gram is het dodelijk. Jaarlijks sterven er in de UK 200 mensen aan een paracetamol overdosis.

Je mag er 3x per dag 2 slikken (= 3 gram in totaal) en onder doktersvoorschrift mag je het 4x per dag.

Paracetamol werkt pas naar 30 minuten, omdat het eerst nog opgenomen moet worden. Na 6 uur is het uitgewerkt, omdat de lever het dan afgebouwd heeft tot niet-werkzame stoffen.
Een stof kan alleen een membraan passeren als het lipofiel en ongeladen is, zoals paracetamol. Water-oplosbare stoffen zijn dus niet zo geschikt als geneesmiddel, omdat ze snel worden uitgescheiden door de nieren.

Vet-oplosbare stoffen blijven heel lang in het lichaam aanwezig, omdat ze gebonden zijn aan eiwitten (die niet door de nieren kunnen worden uitgescheiden) en omdat ze opgeslagen kunnen worden door het vetweefsel.

Om uitgescheiden te worden, moeten stoffen dus omgezet worden in water-oplosbare verbindingen. Dit gebeurt in de lever.
5% van de ziekenhuisopnames is door geneesmiddelvergiftiging. De meest voorkomende oorzaak van geneesmiddelvergiftiging in Nederland is een overdosis aan paracetamol, ondanks dat het zo veilig is.
De toxiciteit wordt bepaald door:


  • De stof-eigenschap (is het toxisch?).

  • De hoeveelheid/dosis/concentratie.

Samen bepalen ze hoe veilig of risicovol een stof in een bepaalde dosis is.
Paracelsus (1500): “Alles is toxisch. Het is de dosis die bepaalt of iets een gif is.”

Dit klopt wel ongeveer, maar eigenlijk had hij ongelijk, want niet de dosering maar de blootstelling is het probleem. Met blootstelling wordt bedoeld de dosis die een targetorgaan bereikt. Dat kan dus systemisch of lokaal zijn. Wanneer je iets op de huid toedient moet je ook rekening houden met systemische toxiciteit en andersom.

Gif uitzuigen: je gaat er niet dood van als je het doorslikt, omdat je lichaam het afbreekt in de maag. Dit is een voorbeeld van dat niet de dosering, maar de blootstelling van belang is.
LD50: de dosis (in mg/kg) die 50% van de dieren doodt.

Alcohol heeft een LD50 van 10.000 mg/kg. Hier kun je dus heel veel van binnen krijgen en het toch overleven.

Botuline toxine heeft een LD50 van 10 ng/kg. Dat is dus een hele lage dosis!

De LD50 zegt maar heel weinig. Er mist nog veel informatie. Hoe is het toegediend? (intraveneus heeft een hele andere beschikbaarheid dan oraal) Aan wie/wat is dit gegeven? (Wat voor een dier? Dieren kunnen bijvoorbeeld van morfine 900 mg/kg krijgen, maar mensen veel minder) Waarom blijft de helft leven en waaraan gaat de andere helft precies dood? Wat gebeurt er met de mensen die blijven leven? (Zijn ze bijvoorbeeld heel ziek of gezond?)

De LD50 is geen handige maat. Je hebt niks aan een dosis die de helft van de mensen doodt.

6 liter water achter elkaar drinken is dodelijk, maar alleen als je het direct achter elkaar drinkt. Dat geldt ook voor alcohol. Je moet het achter elkaar drinken, want anders is het verspreidt en gaat het niet meer op.


De blootstelling:

Blootstelling = het oppervlak onder de concentratie-tijd curve = AUC.

Als een dosering nog niet is afgebroken wanneer de nieuwe dosering gediend wordt, treedt er accumulatie op. De ene stof wordt veel sneller afgebroken dan de ander.
Toxiciteit wordt bepaald door:


  • Chemische een fysische eigenschappen

    • Maar de structuur-activiteit relatie (SAR) is niet zonder meer voorspelbaar.

    • Soms zijn er klasse-effecten, maar de meeste stoffen hebben een eigen toxisch profiel.

  • Biologische effecten (receptor binding, affiniteit voor een actief centrum van een enzym, binding aan DNA, etc.)

  • Dosis en systemische/lokale blootstelling

    • De hoeveelheid die is toegediend

    • De biologische beschikbaarheid.

  • Blootstelling aan het target orgaan

    • Toedieningsroute

    • Metabole activiteit

    • Transporters in het membraan

    • Doorbloeding

    • Tijd (dosering versus dosis)

Er is echter grote individuele gevoeligheid!


Paracetamol:

Eenmalig: >70 mg/kg (±5 gram) leidt tot toxische effecten. >140 mg/kg (±10 gram) leidt tot matige leverschade en >200 mg/kg (±14 gram) leidt tot ernstige leverschade. Wanneer je elke dag 3-4 gram paracetamol neemt, krijg je ook leverschade.

Het toxisch effect kan worden versterkt door chronisch alcoholgebruik en door bepaalde geneesmiddelen. Dingen die je eet en drinkt kunnen de werking van medicijnen dus beïnvloeden!

Het tegengif voor paracetamol is N-acetylcysteine of methionine.


Er is een verband tussen metabolisme en toxiciteit. Soms zijn de metabolieten van geneesmiddelen meer toxisch dan de oorspronkelijke stof. Dit heet toxificatie/bioactivatie. Soms zijn de metabolieten juist minder toxisch. Dit heet detoxificatie.

Bij paracetamol:

Wanneer paracetamol geoxideerd wordt, wordt het getoxificeerd. Door oxidatie wordt het namelijk elektrofiel. DNA, RNA en eiwitten kunnen hierdoor elektronen doneren en beschadigd raken.

Ook kan geoxideerd paracetamol gedetoxificeerd worden. Geoxideerde paracetamol kan bijvoorbeeld onder invloed van GSH-T gedetoxificeerd worden en ongeoxideerde paracetamol kan door ST of GT worden gedetoxificeerd en uitgescheiden worden met de urine.


Geneesmiddel onderzoek

  • Is een geneesmiddel werkzaam?

  • Is een geneesmiddel schadelijk (toxisch)?

  • Hoeveel moeten we toedienen?

Het testen van de toxiciteit/veiligheid vindt plaats in verschillende fases



  1. In vitro

  2. Op proefdieren (preklinische fase)

  3. Op gezonde mensen (fase 1)

  4. Op patiënten (fase 2 en 3)

Verschillen in metabolisme tussen mens en dier zijn groot. Er zijn dus ook grote verschillen in toxiciteit.


Het kan 12 tot 24 jaar duren om een idee om te zetten in een medicijn. Eerst worden er miljoenen mogelijke compounds gescreend. Van de hits worden er maar een paar (minimaal 12) geschikte kandidaten gevonden. Van deze kandidaten vallen er nog een heleboel af en uiteindelijk blijft er hopelijk 1 over die als geneesmiddel kan dienen. De toxicologietesten vinden plaats van de ontdekking van de drug tot de registratie van het geneesmiddel (± 10 jaar). Een langdurige test is nodig om de carcinogeniteit te bepalen.
Research fase:

  • Screening van de toxiciteit

  • Screening van het metabolisme

  • In vitro: HTS (high troughput screening) Dit is heel massaal.

Ontwikkelingsfase:




Testen van de geneesmiddel toxiciteit:

  1. Stofeigenschappen. Je neemt een humane cellijn en gaat het geneesmiddel in verschillende concentraties toedienen.

    1. Heeft het geneesmiddel schadelijke effecten op cellen en organismen?

    2. Mechanisme van de toxiciteit.

  2. Hoeveelheid/dosis

    1. Blootstelling van het organisme

    2. Blootstelling van targetcellen in de organen

  3. Klinische testen

    1. Humane farmacokinetiek

    2. Klinische toxiciteit/veiligheid

  4. Postmarketing

    1. Bijwerkingen (al dan niet voorspeld)

    2. Pharmacovigilantie = geneesmiddelenbewaking. Het opsporen, evalueren en voorkomen van ongewenste bijwerkingen en interacties.

    3. Postmarketing surveillance

Ondanks alle testen zijn er toch vaak problemen met geneesmiddelen die niet verwacht werden. De medicijnen kunnen bijvoorbeeld tot leverschade of trombose leiden.


Diane (anticonceptie) was eigenlijk niet als anticonceptie geregistreerd maar als geneesmiddel tegen acne. Diane heeft een groot risico op trombose. Toch wilden veel mensen deze pil, omdat anti-acne medicijnen vergoed worden en anticonceptie niet.
Adverse drug reactions (ADR) zijn een groot klinische probleem.

  • 10-20% van de mensen in het ziekenhuis hebben hier last van.

  • 1-5% van de mensen die in het ziekenhuis zijn er gekomen door ADR.

  • >2 miljoen mensen per jaar in USA

  • 13% van de medicijnen wordt teruggetrokken of krijgt een black box warning.

Geschiedenis van de toxicologie.



  • 1550 bc.  Papyrusrollen met info over gifstoffen

  • 400 bc.  Socrates drinkt de gifbeker

  • 1500 Paracelsus: “Alles is giftig, maar de dosis maakt het een gif.”

  • 1800  Orfila: de eerste experimenteel toxicoloog

  • 1930  Oprichting van de Food and Drug Administration (FDA)

  • 1950  Wetgeving in Europa over geneesmiddelen

  • 1963  Oprichting van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. (CBG-MEB)

  • 1965  eerste EEC directive

  • 1995  Oprichting van het EMEA (nu EMA), de European Medicines Agency. Het CBG-MEB is lid van de EMA.

De mens wordt blootgesteld aan meer dan 100.000 xenobiotica. Dit zijn voedseladditieven, bestrijdingsmiddelen, milieuverontreinigingen, industriële producten en geneesmiddelen.

De veiligheid is van belang bij geneesmiddelen en voedseladditieven. Het gevaar (hazard) is juist van belang bij milieuverontreinigingen en bestrijdingsmiddelen. Bij alles is het risico van belang.
REACH: Registratie, Evaluatie en Autorisatie van CHemische stoffen. Dit is een nieuwe regelgeving in de EU voor stoffen waarvan per jaar meer dan een ton wordt geproduceerd of ingevoerd. Er worden gegevens verstrekt voor veilig gebruik.

3 belangrijke activiteiten van de toxicologie:



  • Mechanistische toxicologie

  • Regulatory toxicologie

  • Descriptieve toxicologie.

Het grensvlak tussen regulatory toxicologie en descriptieve toxicologie is de risk assessment en is ook van belang.
Waarom worden er studies gedaan naar het mechanisme van toxiciteit?

  • Het geeft inzicht in oorzaak en gevolg

    • Mogelijkheid tot het vinden van tegengif/maatregelen.

    • Het vermijden/voorkomen van het toxische effect

    • De toxiciteit genezen

    • De species verschillen vinden.

  • Je kan gevolgen voorspellen

    • Risico-analyse doen

  • Nodig voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen


Dosis-effect relatie (bij alcohol):

ED50: effectieve dosis bij 50% van de mensen (bij alcohol: 0,4 mL in het bloed)

TD50: toxische dosis bij 50% van de mensen (bij alcohol: 0,8-1,0 mL in het bloed)

LD50: lethale dosis bij 50% van de mensen (bij alcohol: 4,0 mL in het bloed)


Een geneesmiddel heeft een drempelwaarde. Bij de een ligt deze drempel bij een hogere dosis dan bij de ander en bij de een zijn de effecten groter dan bij de ander. De steilheid van de dosis-effect curve kan ook per medicijn verschillen.
Er wordt een nieuw geneesmiddel gevonden en je wil de effecten meten.

Je begint met testen op cellijnen om de LD50 te bepalen.

Hierna moet je testen ontwikkelen en op proefdieren moeten deze testen toegepast worden. Je begint met intraveneuze toediening om te zorgen dat de beschikbaarheid 100% is. Daarna ga je het op andere manieren toedienen
Je kijkt vervolgens naar parameters als


  • lichaamsgewicht

  • voedsel-en waterinname

  • activiteit/houding

  • vacht

  • reflexen/verlamming

  • speekselproductie

  • diarree

  • dood

Tot hier zijn de parameters niet-invasief.

  • hartslag

  • bloeddruk

  • orgaangewicht/-schade

  • parameters in het bloed

  • kanker

  • effecten op de embryo

  • verminderde afweer

Het bepalen van deze parameters is wel invasief.

Hierdoor vindt identificatie, bepaling van het mechanisme en classificatie van de target plaats.


Biomarkers voor toxicologie:

Dit zijn uitleesparameters die de fysiologie, pathologie en ernst van de aandoening en de effecten van de (toxische) stoffen (waaronder geneesmiddelen) kunnen weerspiegelen.

Je kijkt naar urine, bloed, biopten en scans. Vervolgens gebruik je chemische bepalingen en –omics technologie om deze biomarkers te vinden.
Het moment en de plek waarop je meet is ook heel belangrijk.

Waar en wanneer zijn stoffen toxisch?



  • lokaal of systemisch

  • snel/acuut of vertraagd/chronisch

  • reversibel of irreversibel

  • gradueel of alles/niets

  • direct of indirect?

Koolmonooxide: bindt op de plek waar zuurstof moet binden. Je gaat dus dood aan zuurstofgebrek en niet aan de koolmonooxide zelf. Dit is een voorbeeld van een indirect toxisch effect.




Dit is het niveau waarop er een effect op begint te treden.

  • NOAEL = No Observed Adverse Effect Level

Dit is het hoogste niveau waarop er nog geen toxisch effect opgetreden is.

  • LOAEL = Lowest Obeserved Adverse Effect Level

Dit is het niveau waarop er net toxische effecten op beginnen te treden.
Sommige stoffen kunnen meerdere toxische effecten hebben. Bijvoorbeeld bij chlorpyrifos. Bij een hele kleine dosis begint cholinesterase geïnhibeerd te worden. Bij een hogere dosis wordt naast cholinesterase ook carboxylesterase geïnhibeerd.
Dosis-effect vertalen naar dosis-respons

De normale range van de activiteit van een bepaald systeem in het lichaam is bekend. Lage dosissen van een medicijn leiden meestal tot activiteit die niet buiten de normale range komt en dus niet significant is.

Wanneer de activiteit bij een dosis hoger is dan de normale range, is er een respons op de dosis en is de dosis dus hoog genoeg om een effect te hebben.

De hoogst gemeten dosis die binnen de normal range valt is de NOAEL en de laagst gemeten dosis die buiten de normal range valt is de LOAEL.


Er kan een figuur gemaakt worden waarbij de responsfrequentie wordt uitgezet tegen de dosis. (respons = het aantal of percentage mensen/dieren dat reageert) Dit geeft een normaal verdeelde curve met dieren die heel gevoelig zijn (links) en dieren die relatief ongevoelig zijn (rechts) en alles daartussenin. De cumulatieve respons die daaruit afgeleid kan worden, is een S-curve; de dosis-respons curve.

Er is een manier om de dosis-respons curve recht te maken zodat je kan bepalen wat het effect is van een andere dosis bij een groep mensen/dieren. Deze rechte lijn is een verband tussen het logaritme van de concentratie en de respons.


De LD50 is af te lezen uit de dosis-respons curve. Op de y-as (waar de cumulatieve respons in procenten staat) trek je een lijn van 50 naar de lijn van de grafiek. Vanaf dit punt trek je en lijn naar beneden. De dosis die daar staat, is de LD50.
Wanneer je de LD50 van 2 stoffen bepaald hebt en het is ongeveer gelijk, betekent dat niet dat ze even gevaarlijk zijn. Dat hangt namelijk ook af van de helling van de lijn. Hoe steiler de helling, hier meer de respons toeneemt bij een verhoging van de dosis.
Interactie tussen stoffen:

Stof A heeft een bepaalde dosis-respons curve. Als je bij stof A stof B (die zelf ongevaarlijk is) geeft, kan de curve toch naar links schuiven. Dat houdt in dat de drempelwaarde lager is en de stof dus gevaarlijker is.


Nadeel aan de NOAEL: de NOAEL is afhankelijk van welke doseringen je gekozen hebt om te testen. Je kan niet oneindig veel doseringen testen, dus de NOAEL geeft niet de exacte grens aan van wel of geen effect. Je kan ook gebruik maken van de benchmark dosis.
Benchmark dosis (BMD):

Een dosering waarbij je van tevoren afspreekt welke effecten je wil zien. Bijvoorbeeld de dosering die voor 10% verhoging van een bepaalde biomarker zorgt. Je extrapoleert deze dosering aan de hand van de dosis-effect curve (die je maakt door bij een aantal doseringen te meten) Dus bij 10% kijk je in de dosis-effect curve bij 0,1 en lees je af welke dosis daar bij hoort. Je gebruikt de BMD om andere waarden mee te vergelijken. Dit is vooral handig op gebieden waar je niet goed kan meten. De BMD en de NOAEL kunnen best veel van elkaar verschillen.


Wanneer je alleen de effectieve dosis en de lethale dosis van een geneesmiddel bepaalt, mis je informatie over de bijwerkingen. De curve van de toxische dosis is dus eigenlijk veel belangrijker.
Wanneer de dosis te laag is, kun je de effecten niet meer meten. Dat is omdat de apparatuur niet gevoelig genoeg is. Bij hele lage dosis is er dus een onzekerheid.

Bij een stof die schade aan het DNA veroorzaak gaan we er van uit dat er geen veilige dosering is. Zelfs de kleinste dosering heeft dus een klein effect. Bij bijvoorbeeld paracetamol is dat anders, omdat er bij een hele lage dosering genoeg mechanismen zijn om de paracetamol onschadelijk te maken.

Dit zijn echter schattingen, want het is dus niet meetbaar.

Het heet daarom de black box van de toxicologie.


Let op! Bij een dosis van 0 kan er ook een effect op treden! Bijvoorbeeld als je kijkt naar de kans op kanker door een toxische stof. Zonder die toxische stof kan je namelijk ook kanker krijgen. Gebruik dus altijd een controlegroep!
Verschillende dosis-respons relaties

  • Lineaire dosis-respons. Hoe hoger de dosis, hoe groter de respons. Dus zodra er een dosis is, begint er ook meteen een kleine respons.

  • Hormesis: bij een lage dosis is het effect positief, maar bij hoge dosis worden de effecten negatief. Een voorbeeld hiervan is vitamines. Dit kan ook andersom (dus weinig is negatief en veel is positief).

  • Dosis-respons met drempelwaarde (NOAEL). Dit is een lineaire dosis-respons, maar er treedt pas een respons op vanaf een bepaalde dosis.

Dus: Een toxisch effect is afhankelijk van de concentratie bij de target en is gerelateerd aan de dosis, maar…



  • Er kan verzadiging van het effect, reparatie of detoxificatie optreden.

  • Er kan accumulatie optreden

  • tijd (dosis x tijd) is van belang

  • interacties (inductie, inhibitie, verdringing) met andere stoffen kunnen de toxiciteit beïnvloeden.


Hazard = gevaar: Dit is een biologische eigenschap.

Risico: De kans dat gevaar optreedt

Veiligheid: De kans dat schade niet optreedt.
ADI (acceptable daily intake) De hoeveelheid die je dagelijks mag innemen zonder dat er schade optreedt.
ADI (in mg/kg bw/dag) = NOAEL/safety factor

De safety factor is er omdat er verschillen op kunnen treden tussen soorten en individuen. Voor beide is een correctie van 10, dus de safety factor is meestal

10 x 10 = 100. Dit is een ruwe schatting en er is helemaal geen bewijs voor.
Therapeutische index van geneesmiddelen = TD50/ED50.

Afstand tussen de curve van de effectieve dosis en de toxische dosis. Hoe groter deze afstand, hoe veiliger het geneesmiddel.


Veiligheids marge (MOS) = TD1/ED99

Dit is een betere, want je wil zo veel mogelijk effect en zo min mogelijk toxiciteit bij een geneesmiddel.

Tegenwoordig gebruiken we: MOS = TC1/EC99. Er wordt dus niet gekeken naar de toxische en effectieve dosis, maar naar de toxische en effectieve bloedconcentratie. Dit is de beste maat die we hebben om te bepalen of een geneesmiddel veilig is.
Toxicokinetiek
ADME is van belang voor de toxiciteit omdat het bepaalt wat de blootstelling van de stof is bij de target.


  • Absorptie: waar en hoeveel?

  • Distributie: hoeveel en waarheen?

  • Metabolisme: welke producten?

  • Excretie: waar en hoeveel?

De link tussen ADME en TOX is dus de blootstelling van de stof bij de target. (!)
Als je iets tot je neemt via het maagdarmkanaal, komt het eerst in de darm en gaat het van de darm naar de lever. Dan pas komt het in de circulatie terecht. Wanneer je iets intraveneus toedient, circuleert het eerst door het hele lichaam en komt het dan pas langs de lever. Andere manieren van het binnenkrijgen van stoffen zijn door inhalatie en dermaal.
Lokale toxiciteit: Stoffen die schadelijk zijn zonder geabsorbeerd te worden

Systemische toxiciteit: Stoffen die schadelijk zijn na absorptie en opname in de algemene circulatie

Biologische beschikbaarheid (bioavailabilty): Het deel van de dosis dat niet door de darm en de lever wordt gemetaboliseerd en wat dus in de circulatie komt.
Het maakt uit hoe je iets toedient, want bij elke toedieningsplek wordt het door andere cellen opgenomen.
Manieren van absorptie:

  • Absorptie via passieve diffusie

    • onder invloed van de pH

    • transcellulair (door een cel heen)

    • paracellulair (tussen 2 cellen door)

  • Absorptie via endocytose/pinocytose

  • Absorptie via carriers

Fysisch-chemische eigenschappen van geneesmiddelen die van belang zijn voor de membraanpassage:



  • grootte/vorm

  • lipofiel/hydrofiel (logP)

  • lading/polariteit

  • affiniteit voor transporters

  • structurele gelijkenis met endogene substraten

Membraanpassage:

Passieve diffusie leidt ertoe dat de concentratie aan beide kanten van het membraan gelijk is. Een stof diffundeert dus naar de kant waar zijn concentratie lager is. Er ontstaat een evenwicht. Dit kan zonder carrier bij lipofiele stoffen en met carrier bij relatief hydrofiele stoffen.

Een carrier kan er ook voor zorgen dat er tot 1000-voudige concentratie gradiënten gemaakt worden, maar hier is wel ATP voor nodig. Het is dus actief transport en het leidt tot een concentratieverschil tussen intra- en extracellulair.


Absorptie:

Hoe komen geneesmiddelen het lichaam binnen?



  • maagdarmkanaal

  • huid

  • longen

  • parenteraal = intermusculair (im), subcutaan (sc), interaperetoniaal (in de buikholte, ip), intraveneus (iv)

Het maagdarmkanaal

De darm heeft door zijn villi een extreem groot oppervlak (250 m2) waardoor voedingsstoffen opgenomen worden.

De absorptie is afhankelijk van:


  • pH (De pH van de mond, maag, dunne darm en dikke darm verschilt. Er is ook verschil tussen soorten.)

  • bloodflow

  • metabolisme in het darmwandepitheel

  • transporters

  • voedingstoestand

  • darmcontracties

Ook zijn bacterien betrokken bij de metabolisme, bioactivatie en detoxificatie. Ze zetten stoffen om en ze kunnen stoffen dus ook toxisch maken.
Stofeigenschappen die van invloed zijn op de darmopname:

  • lipofiliteit

  • pKa

  • affiniteit voor opnamecarriers

  • grootte

  • oplosbaarheid

  • affiniteit voor metabole enzymen en excretiecarriers (Pgp).

In de darm zijn er carriers die zorgen voor de actieve opname, maar er is ook uitscheiding. MDR1 is zo’n uitscheider en heeft invloed op hoe goed er voedingsstoffen opgenomen kunnen worden. Veel MDR1 = weinig opname. Apicale kant: kant van het lumen



Basolaterale kant: kan van het bloed
Factoren die de darmtoxiciteit beïnvloeden

Blootstelling:



  • Hoge concentraties in het darmlumen na orale inname, afhankelijk van volume van de inhoud van de darm.

  • Mate van opname in de darmcellen (door transporters)

  • Mate van excretie uit de darmcellen (door transporters)

Metabolisme:

  • Metabolisme door darmbacteriën

  • Metabolisme door darmwand epitheelcellen

  • pH (activerend of inactiverend)

Systemische blootstelling: wordt bepaald door de opname en het metabolisme in zowel de darm als de lever!


De huid:

  • Groot oppervlakte (1,5-2 m2)

  • Weinig doorlaatbaar

  • Absorptie is afhankelijk van

    • Dikte van de huid (absorptie voetzool < hoofdhuid)

    • Beschadiging (toxische stof induceert zijn eigen absorptie)

    • Vochtigheid

    • Temperatuur

    • Metabolisme in de huid

    • Oplosmiddel (enzymen)

Stoffen die goed worden opgenomen door de huid:



  • Lipofiel

    • CCL4

    • parathion

  • klein, hydrofiel

    • hydrazine NH2-NH2

    • nicotine

    • alcohol

Toxiciteit en de huid:

Na absorptie door de huid


  • toxiciteit op de huid zelf

  • systemische toxiciteit

  • fotosensitisatie (bioactivatie door UV, alleen in de huid!)

  • metabolisme in de huid

  • allergie

Na systemische toediening (het komt dan in de huid terecht)

  • huidtoxiciteit door fotosensitisatie

  • allergie


De longen:

  • Opname van gassen, dampen, aerosolen en deeltjes.

  • Zeer groot oppervlakte (50-100 m2).

    • Beide longen zijn ongeveer 1 kg

    • 2400 km aan luchtwegen

    • 990 km aan bloedvaten

    • 300-500 miljoen alveoli

  • Dunne scheiding tussen lucht en bloed in de alveoli. (2 dunne cellagen)

  • Opname van lipofiele stoffen die door de cellagen heen kunnen. In het bloed worden ze vervolgens gebonden aan eiwitten.

  • Bevatten sulfactant die zorgt dat stofdeeltjes teruggetransporteerd kunnen worden naar de mondholte en dat slik je dan door. Er ontstaat hierdoor dus orale beschikbaarheid!

  • Snelle doorbloeding.

  • Deeltjesgrootte is bepalend voor het doordringen van de luchtwegen

    • > 10 micrometer: bovenste luchtwegen

    • 2-10 micrometer: bronchiën en bronchiolen

    • < 2 micrometer: alveoli

    • < 0,1 micrometer: uitgeademd

Deeltjes in de luchtwegen worden


Deeltjes in de alveoli worden



  • gefagocyteerd door macrofagen (die hier niks mee kunnen)

  • met mucus omhoog getransporteerd

  • via de lymfe afgevoerd

De absorptie is afhankelijk van



  • Oplosbaarheid in het bloed

  • Snelheid van de ventilatie (alleen als de oplosbaarheid groot is)

  • Perfusiesnelheid (alleen als de oplosbaarheid laag is)

Luchtwegtoxiciteit

100% van het bloedvolume komt langs de long. De blootstelling is dus groot!

De long heeft 40 verschillende celtypen.

De long (Clara cellen en type II pneumonocyten) en de neus zijn metabole organen met een specifieke samenstelling van enzymen (in de long bijv CYP4B1).

De longen zijn goed in het ontgiften van o.a. GSH, SOD, GSHperoxidase, catalase, vitamine E en vitamine C.

Er zijn transporters aanwezig die voornamelijk voor basische amines zijn.
Veiligheid van chemische stoffen:


  • Toxische eigenschappen van de stof  Wat is het effect?

  • Blootstelling aan de stof en zijn metabolieten  Bij welke concentratie?

Verdeling:



  • in het lichaam: plasma

  • in organen: interstitiële water

  • in cellen: intracellulair water, cytosol en organellen

Eigenschappen van organen bij de verdeling van een stof



  • doorbloeding

  • er zitten poriën in de bloedvaten van organen om stoffen door te laten. In de lever zijn die bijvoorbeeld aanwezig en vrij groot (100 nm). Zo kunnen in de lever grote stoffen opgenomen worden. In de nier zijn ze ook vrij groot (3-4,5 nm), maar in de hersenen zijn ze heel erg klein (0,3 nm). Dit laatste is de bloed-hersenbarrière.

  • Hydrostatische druk

  • Transporters

Eigenschappen van de stof bij de verdeling van die stof



  • Grootte

    • Klein?  Door de poriën

    • Groot?  Opname door pinocytose/fagocytose

  • Lading

  • Lipofiliteit

  • Eiwitbinding (zowel in het plasma als in de weefsels)

    • Verdringing, verzadiging

  • Substraat voor carriers

Stoffen kunnen competeren voor een transporter. Daarom gaan sommige geneesmiddelen interactie aan. Ze vechten om een transporter.


ABC transporters:

  • Transporters steken door het membraan (in het geval van ABC transporters wel 12x).

  • 2 ATP-binding cassettes die nodig zijn voor transport.

  • Naam is dus A(TP) B(inding) C(assesttes) transporters.

  • Zitten in levercellen, in de darm en in de hersenen.


Uptake transporters:

  • OATP (Organic Anion Transporting Protein) Substraat: organic anions, bulky cations. Functie: Na-afhankelijk transport van organische anions, cations en neutrale stoffen.

  • OAT (Oraganic Anion Transporter). Substraat: porterorganic anions. Functie: Transport van organische anions, vooral in de nieren.

  • OCT (Organic Cation Transporter). Substraat: relatief kleine cations. Functie: Transport van organische anions, vooral in de nieren en lever.

  • NTCP (Na-dependent Taurocholate Cotransporter). Substraat: galzouten

  • Pept (Petide transporter). Substraat: eiwitten. Functie: Transport van di- en tripeptides, soms xenobiotics.


Efflux transporters:

  • MDR1 of Pgp (Multi-Drug Resistance protein). Deze zorgt ervoor dat de opname laag wordt. Is ook belangrijk bij kanker. Substraat: grote lipfiele stoffen. Functie: efflux uit hersenen, darm en placenta en galsecretie.

  • MRP (Multi-Drug resistance-associated Protein MRP1-6). Substraat: drug conjugates. Functie: anion efflux, glucuronide en glutathione conjugates en nucleoside transport.

  • BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Substraat: drug conjugates. Functie: organische anion efflux, voornamelijk sulfaat conjugates.

  • BSEP (Bile Salt Export Pump). Substaat: galzouten en drug conjugates. Functie: het transporteren van galzouten.

  • MATE (Mulidrug And Toxin Extrusion). Substraat: cations.

Transporters in de lever:

Influx van bloed naar levercellen door OATP, OAT, OCT en NTCP.

Efflux van levercellen naar bloed door MRP.

Excretie in de galbuizen door MRP, MDR, BCRP, MATE en BSEP.
Transporters in de nier:

Influx van bloed naar niercel door OATP, OAT en OCT.

Efflux van niercel naar bloed door MRP.

Excretie in de glomerulus door MRP, MDR en MATE.

Reabsorptie vanuit de glomerulus door OAT, Pept, URAT en OCTN.
Transporters in de darm:

Influx van bloed naar enterocyt door OCT.

Efflux van enterocyt naar bloed door MRP.

Excretie in het lumen door MRP, MDR en BCRP.

Absorptie vanuit het lumen door OATP, Pept, OCTN, ISBT, MCT en HPT.
Toxicologische aspecten van transport:


  • De opname in en uitscheiding uit cellen is bepalend voor de blootstelling.

  • Ophoping via endogene transporters.

    • Paraquat in de long via de polyamine transporter.

    • Lood in de darm via de calcium transporter.

  • Remming van transporters voor endogene stoffen.

  • Geneesmiddel-interacties (DDI = drug-drug interactie): competitie tussen twee geneesmiddelen voor dezelfde transporter.


  1   2   3   4   5   6


Dovnload 277.62 Kb.