Thuis
Contacten

    Hoofdpagina


Toxicologie behandelinformatie

Dovnload 23.59 Kb.

Toxicologie behandelinformatie



Datum04.04.2017
Grootte23.59 Kb.

Dovnload 23.59 Kb.

nvza_logoToxicologie behandelinformatie rivm_logo

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie

Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM





Valproinezuur

Valproinezuur wordt voornamelijk toegepast als anticonvulsivum bij de behandeling van epilepsie. Daarnaast wordt het o.a. gebruikt als migraineprofylacticum, als stemmingsstabilisator bij depressie en bij bipolaire stoornis (m.n. rapid cycling). De werking is gebaseerd op verhoging van de concentratie gamma-aminoboterzuur in de synaptische spleet. Daarnaast heeft het mogelijk ook effect op de Natrium- en Kalium kanalen.



Preparaten:

Valproinezuur, natriumvalproaat, Convulex, Depakine, Depakote, Propymal.


Synoniemen

Geen opmerkingen.


Toxische dosis

Toxische effecten zijn te verwachten bij een acute inname van meer dan 3 gram; bij kinderen bij doses > 100 mg/kg. Coma treedt gewoonlijk op bij doses > 200 mg/kg.


Kinetiek

absorptie: Valproinezuur wordt binnen 1-3 uur (bij preparaten met maagsap resistente coating 3-5 uur en bij preparaten met gereguleerde afgifte 6-10 uur) vrijwel volledig geabsorbeerd (100%) na orale toediening. De rectale absorptie is vergelijkbaar met die na orale toediening. Bij ernstige intoxicaties zijn vertragingen in de absorptie gedocumenteerd waarbij de maximale serumconcentratie tot 18 uur na inname werd bereikt. Intoxicatieverschijnselen traden echter al eerder op.


Vd: 0,1-0,4 l/kg
eiwitbinding: De plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 90% en is verzadigbaar. Bij een plasma concentratie hoger dan 80-85 mg/l neemt de vrije fractie toe. Bij concentraties >300 mg/l kan de eiwitbinding zijn afgenomen tot 30%.
eliminatie: Ongeveer 80% van een dosis wordt als glucuronide uitgescheiden. Minder dan 3% wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. Carnitine is een co-factor bij het metabolisme.
halfwaardetijd: volwassenen : 10-15 uur

kinderen : 6-10 uur

bij leverfalen : 20-30 uur

De eliminatiehalfwaardetijd kan zijn toegenomen bij overdosering.


Klinisch beeld

Er is geen eenduidige relatie tussen de serumconcentratie en de neurologische effecten. Een intoxicatie met valproinezuur wordt gekenmerkt door depressie van het centrale zenuwstelsel. Lethargie, verminderd bewustzijnsniveau, tachycardie, depressie van de ademhaling, hypotensie, hyporeflexie en hypotonie worden het meest waargenomen. Voorts kunnen verwarring, hallucinaties, duizeligheid, ataxie, miosis en nystagmus optreden. Daarnaast kan metabole acidose optreden. In ernstige gevallen (inname > 200 mg/kg of bij serumconcentraties >800 mg/l) treedt coma op.


Complicaties

Gemelde complicaties bij een ernstige intoxicatie zijn onder andere nier- en leverfunctiestoornissen, beenmergdepressie met pancytopenie en hersenoedeem met hoge mortaliteit. De laatste twee treden in het algemeen enkele dagen na ingestie op. Hyperammoniemie kan bij elke serumconcentratie optreden.


Differentiaaldiagnose

  • Intoxicatie met centraal remmende stoffen (alcohol, TCA’s, fenytoine, carbamazepine, benzodiazepinen etc.)

  • Metabole stoornissen

  • Hersenbloeding

  • infectie


Bloedspiegelbepaling

Benodigd voor het bepalen van de valproinezuurconcentratie:

medium : 0,5 ml serum

methode : GC, TDX, AxSYM, EMIT

bepalingsduur : ca. 20 min.

therapeutische waarden : 50-100 mg/l

toxische waarden : > 150 mg/l
Gezien de gereguleerde afgifte en de vertraging welke op kan treden bij het bereiken van de piekconcentratie is het aan te bevelen om 3-4 uur na het eerste monster een tweede monster af te nemen en te analyseren.
Overige diagnostiek


  • Serum electrolyten, glucose, creatinine, ammoniak

  • Bloedgassen en pH

  • Compleet bloedbeeld

  • Leverfuncties

  • stolling

  • CT hoofd (ivm mogelijk hersenoedeem)


Therapie

1. Absorptievermindering

Bewaking van de respiratoire functie is gewenst. Let op tekenen van hersenoedeem (papiloedeem)


2. Eliminatieversnelling

Maagspoelen (zinvol tot ca. 2 uur na ingestie) gevolgd door herhaaldelijk toedienen van actieve kool en laxeren met natriumsulfaat (tabel 1.). Bij sufheid, cave aspiratie, eerst intuberen

Herhaaldelijk toedienen van actieve kool is effectief.

Gezien de vertraging welke kan optreden in absorptie dient totale darmlavage overwogen te worden


3. Symptoombestrijding

Er zijn weinig gegevens over de effecten van dialyse/perfusie. Als gevolg van de verzadiging van de eiwitbinding zijn dialyse en/of perfusie mogelijk effectief. De hoogste efficientie is beschreven met hemoperfusie of de combinatie hemodialyse – hemoperfusie, tevens zijn goede resultaten gemeld met hoge flux hemodialyse. Eliminatieversnelling kan worden overwogen bij zeer ernstige valproinezuurintoxicaties (serumconcentraties >800 mg/l) wegens de kans op mortaliteit of blijvende neurologische schade, bij ernstige hemodynamische instabiliteit en bij ernstige vormen van metabole acidose. Er zijn aanwijzingen dat de dialyse in die gevallen vroeg dient te worden gestart. Peritoneaal dialyse en geforceerde diurese zijn niet effectief.


4. Behandeling

Symptomatisch.

Convulsies kunnen met diazepam worden bestreden.
Carnitine suppletie

Een recent review artikel beoordeelt het effect van carnitine bij valproinezuur intoxicaties.

Valproinezuur ondergaat beta- (mitochondriaal) en omega- (microsomaal) oxidatie. Carnitine is betrokken bij de intracellulaire opname van valproinezuur voor de mitochondriale oxidatie. Tijdens overdosering met valproinezuur treedt er depletie op van de carnitine voorraad en een shift naar omega-oxidatie. Deze metabolieten zijn neurotoxisch. Daarnaast is carnitine van belang voor de opname van ammonia in de ureum cyclus. Door depletie van carnitine treedt hyperammoniemie op. Er zijn anecdotische gegevens dat suppletie van carnitine de toxische effecten van een valproinezuur intoxicatie beperkt [5] [14]. De volgende dosering is veilig gebleken: 100 mg/kg oplaaddosis gevolgd door 50 mg/kg (max 3 g) iedere 8 uur tot de ammonia concentratie daalt tot < 50 µmol/l. (max 4 dagen) [14].
Naloxon is niet werkzaam.
tabel 1. doseerschema geneesmiddelen


geneesmiddel

leeftijd (in jaren)

Dosering

Bijzonderheden

Actieve kool (Carbomix)

> 12

< 12


< 4

50 g (1 flacon)

25 g (½ flacon)

12,5 g (¼ flacon)


evt. om de 6 uur 20 g

Natrium sulfaat

> 12

< 12

30 g

1 g per levensjaar



Concentratie drank

1 g = 10 ml



Diazepam

> 16
< 16
< 5

0,15-0,25 mg/kg i.v.

(max. 20 mg per dag)

0,15-0,25 mg/kg i.v.

(max. 10 mg per dag)

0,15-0,25 mg/kg i.v.

(max. 5 mg per dag)



Max. 5 mg/min.

evt. om de 4 uur herhalen




Auteurs

D.J. Touw, ziekenhuisapotheker – klinisch farmacoloog, Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Den Haag

R.J.B.J. Gemke, kinderintensivist, VU medisch centrum, Amsterdam
Literatuur

1 Ellenhorn MJ. Medical Toxicology. 2 ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1997: 609-10.

2 Meulenbelt J, de Vries I, Joore JCA. Behandeling van acute vergiftigingen. 1 ed. Houten/Diegem: Bohn Stafleu Van Loghum, 1996.


  1. WINAp. Informatorium Medicamentorum 1999. Den Haag: KNMP, 1998: 186-7.

  2. Andersen GO, Ritland S. Life threatening intoxication with sodium valproate. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33: 279-84.

  3. Murakami K, Sugimoto T, Woo M, Nishida N, Muro H. Effect of L-carnitine supplementation on acute valproate intoxication. Epilepsia 1996; 37: 687-9.

  4. Khoo SH, Leyland MJ. Cerebral edema following acute sodium valproate overdose. J Toxicol Clin Toxicol 1992; 30: 209-14.

  5. Franssen EJF, Van Essen GG, Portman AT, De Jong J, Go G, Stegeman CA, Uges DRA. Valproic acid toxicokenetics: serial hemodialysis and hemoperfusion. Ther Drug Monit 1999; 21: 289-92.

  6. Matsumoto J, Ogawa H, Maeyama R, Okudaira K, Shinka T, Kuhara T, Matsumoto I. Succesful treatment by direct hemoperfusion of coma possibly resulting from mitochondrial dysfunction in acute valproate intoxication. Epilepsia 1997; 38: 950-3.

  7. Johnson LZ, Martinez I, Fernandez MC, Davis CP, Kasinath BS. Succesful treatment of valproic acid overdose with hemodialysis. Am J Kidney Dis 1999; 33: 786-9.

  8. Dupuis RE, Lichtman SN, Pollack GM. Acute valproic acid overdose. Drug Safety 1990; 5: 65-71.

  9. Spiller HA, Krenzelok EP, Klein-Schwartz W, Winter ML, Weber JA, Sollee DR, Bangh SA. Multicenter case series of valproic acid ingestion: serum concentrations and toxicity. J Toxicol Clin Toxicol 2000; 38: 755-60.

  10. Sztajnkrycer MD. Valproic acid toxicity: Overview and management. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40: 789-801.

  11. College voor Zorgverzekeringen. Diagnostisch Kompas 2003.

  12. Perrott J, Murphy NG, Zed PJ. L-Carnitine for Acute Valproic Acid Overdose: A Systematic Review of Published Cases. Ann Pharmacother 2010; 44: 1287-93.


Bijlagen

Geen bijlagen.


Revisie

Versie 2, september 2011: bloedspiegelbepaling



versie 3, maart 2013: bloedspiegelbepaling



Monografie Valproinezuur – versie 3 – maart 2013 Pagina van


  • Valproinezuur
  • Preparaten
  • Klinisch beeld
  • Complicaties
  • Differentiaaldiagnose
  • Overige diagnostiek
  • Bijlagen

  • Dovnload 23.59 Kb.